Чтобы узнать больше о том, как рак шейки матки влияет на жизнь женщин во всем мире, и о мерах, принимаемых организациями, для глобальной борьбы с этим заболеванием, посетите платформу кампании Conquering Cancer. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с видеоматериалами по этой кампании.
Настоящая статья является частью нового цикла статей о диагностике в рамках программы «Женское здоровье». В течение года мы будем добавлять новые истории и соответствующие материалы.
В 2020 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило использование технологии двойного окрашивания для выявления коэкспрессии p16 и Ki-67 [1], которая призвана улучшить сортировку пациенток с раком шейки матки и обеспечить более точную диагностику и улучшенную стратификацию рисков, чем применяемые до этого цитологические исследования или совместное исследование с выявлением ВПЧ 16/18 типа [2]. Это достижение вполне может привести к улучшению исходов пациенток и снижению затрат на лечение заболеваний, которые в значительной степени поддаются профилактике.
Значение биомаркеров двойного окрашивания для выявления коэкспрессии p16 и Ki-67 в сортировке пациенток
За последние годы наблюдается улучшение качества первичного скрининга на ВПЧ во многих странах. В настоящее время предлагаются расширенные программы, включающие цитологическое исследование с окрашиванием по Папаниколау (Пап-тест) и исследование на ДНК ВПЧ. Поскольку ВПЧ-инфекция необязательно приводит к развитию рака шейки матки, женщинам по-прежнему необходимо проходить сортировочный скрининг после получения первичного положительного результата исследования на ВПЧ для определения риска развития рака шейки матки. Невозможно направлять каждую женщину с положительным результатом исследования на кольпоскопию — инвазивную процедуру, которая не только обходится дорого, но и создает ненужный стресс для пациенток, особенно учитывая то, что большинство ВПЧ-инфекций временны и разрешаются сами собой.
Современные методы сортировки пациенток в большинстве стран включают только проведение цитологического исследования или совместное исследование с генотипированием ВПЧ. Тем не менее цитологические методы, как известно, являются ресурсоемкими, а результаты исследований могут быть интерпретированы по-разному [3]. Генотипирование ВПЧ направлено на снижение неопределенности, связанной с Пап-тестом, но положительный результат исследования на ВПЧ не может дать полной уверенности ни пациенткам, ни врачам.
Проведение окрашивания для выявления коэкспрессии биомаркеров p16 и Ki-67 в рамках сортировки пациенток уже много лет является предметом многочисленных исследований [4]. Поскольку два указанных биомаркера не могут быть обнаружены в нормальной клетке одновременно, обратная ситуация позволяет предположить, что клетка подвергается трансформирующей ВПЧ-инфекции и пациентка находится в группе высокого риска.
В знаковом исследовании «Совершенствование первичного скрининга и сортировки пациенток для направления на кольпоскопию» (Improving Primary Screening and Colposcopy Triage — IMPACT) [2], результаты которого были опубликованы в июле 2021 года, приняли участие более 35 000 женщин, соответствующих критериям отбора (в возрасте от 25 до 65 лет), за которыми наблюдали в течение года в Соединенных Штатах Америки. В данном исследовании оценивали применение метода двойного окрашивания для выявления коэкспрессии биомаркеров p16 и Ki-67 в сравнении со следующими исследованиями: a) только Пап-тест; b) совместное исследование с выявлением ВПЧ 16/18 типа. Вот несколько ключевых выводов:
- Биомаркеры двойного окрашивания более эффективны с точки зрения выявления заболеваний шейки матки. При стадии заболевания CIN2 частота обнаружения патологии с помощью только Пап-теста составила 65,9 %, а с помощью совместного исследования — 76,4 %. Частота обнаружения патологии с помощью двойного окрашивания для выявления коэкспрессии биомаркеров составила 86,5 %. Указанная тенденция применима и к выявлению заболевания стадии CIN3. Среди пациенток, которых направляли на кольпоскопию, доля женщин, прошедших двойное окрашивание и действительно имевших заболевание, была больше, чем доля женщин, направленных на процедуру по результатам Пап-теста.
- Биомаркеры двойного окрашивания позволяют стратифицировать риск. Несмотря на то, что генотипирование ВПЧ является полезным инструментом выявления штаммов высокого риска 16 и 18, оно не охватывает остальные 12 штаммов вируса, которые не являются такими распространенными, но также ассоциированы с развитием рака шейки матки. Двойное окрашивание для выявления коэкспрессии биомаркеров позволяет дополнительно стратифицировать группу пациенток с положительными результатами исследований на остальные 12 штаммов ВПЧ на подгруппы значимого риска или низкого риска.
- Биомаркеры двойного окрашивания обеспечивают более качественную стратификацию рисков, чем Пап-тест. Пап-тесты также используют в сортировке пациенток, но биомаркеры двойного окрашивания демонстрируют преимущество перед цитологическими методами стратификации рисков. В группе значимого риска частота обнаружения риска с помощью двойного окрашивания составила 19,6 %, а с помощью Пап-теста — 17,8 %. В группе низкого риска двойное окрашивание также превзошло Пап-тест (7,4 % и 3,6 % соответственно).
Очевидно, что двойное окрашивание для выявления коэкспрессии биомаркеров является точным методом скрининга, не допускающим неверной интерпретации. Кроме того, теперь женщинам будет легче контролировать свое здоровье: когда-то отрицательный результат исследования был неокончательным, а сейчас это точное указание на отсутствие заболевания. Двойное окрашивание также имеет большую ценность для лечащих врачей, поскольку им не нужно беспокоиться об утрате связи с пациенткой для последующего наблюдения, что происходит, по имеющимся данным, с каждой четвертой из 10 женщин [5].
Благодаря этим преимуществам такие страны, как Франция и Германия, включили двойное окрашивание для выявления коэкспрессии биомаркеров p16 и Ki-67 в клинические рекомендации, и еще больше стран используют этот метод в клинической практике.
Достижение целевых показателей Всемирной организации здравоохранения «90–70–90»
Технология двойного окрашивания является важным дополнением к вакцинации против ВПЧ, которая иногда считается первой линией защиты от рака шейки матки. Большинство вакцин против ВПЧ обеспечивают высокоэффективную защиту против двух наиболее распространенных штаммов высокого риска из 14 генотипов, связанных с онкогенными штаммами ВПЧ, — ВПЧ 16 типа и ВПЧ 18 типа [3]. При этом наблюдаются случаи инфицирования и другими штаммами вируса, что делает скрининг и сортировку пациенток постоянной необходимостью.
Ценность диагностики становится очевидной при рассмотрении Глобальной стратегии Всемирной организации здравоохранения по ускорению искоренения рака шейки матки, которая была опубликована в 2020 году. Данная стратегия включает три аспекта: вакцинацию, скрининг и лечение. Целевой показатель «90–70–90» подразумевает достижение следующих целей: полная вакцинация 90 % девочек против ВПЧ к 15 годам, скрининг 70 % женщин с помощью высокоэффективного исследования к 35 годам и аналогичный повторный скрининг к 45 годам и лечение 90 % женщин с выявленными заболеваниями шейки матки.
Учитывая, что в 2020 году рак шейки матки был диагностирован у 604 000 женщин и от него умерли 342 000 женщин, рак шейки матки остается четвертым типом рака у женщин по распространенности [6]. С точки зрения скрининга основное значение в борьбе с раком, который на 100 % является предотвратимым, имеют последовательное проведение высокопроизводительных исследований и раннее выявление патологий.
С помощью мощного инструмента, также включенного в сортировочный скрининг, большему числу стран удастся приблизиться к достижению целевого показателя «90–70–90» к 2030 году и свободе от рака шейки матки в течение следующего столетия.
Список литературы:
[1] Accessdata.fda.gov. 2022. Предпродажное одобрение (PMA) [онлайн]. Доступно по ссылке: <https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P190024> [дата проверки: 4 января 2022 г.].
[2] Wright, T., Stoler, M., Ranger‐Moore, J., Fang, Q., Volkir, P., Safaeian, M. and Ridder, R., 2021. Clinical validation of p16/Ki‐67 dual‐stained cytology triage of HPV‐positive women: Results from the IMPACT trial. International Journal of Cancer, 150(3), pp.461-471.
[3] Safaeian, M., Solomon, D. and Castle, P., 2007. Cervical Cancer Prevention—Cervical Screening: Science in Evolution. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, 34(4), pp.739-760.
[4] Wentzensen, N., Schwartz, L., Zuna, R., Smith, K., Mathews, C., Gold, M., Allen, R., Zhang, R., Dunn, S., Walker, J. and Schiffman, M., 2012. Performance of p16/Ki-67 Immunostaining to Detect Cervical Cancer Precursors in a Colposcopy Referral Population. Clinical Cancer Research, 18(15), pp.4154-4162.
[5] Rebolj, M. and Lynge, E., 2010. Incomplete follow-up of positive HPV tests: overview of randomised controlled trials on primary cervical screening. British Journal of Cancer, 103(3), pp.310-314.
[6] Информационный бюллетень Всемирной организации здравоохранения о раке шейки матки. Доступно по ссылке: <https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/23-Cervix-uteri-fact-sheet.pdf> [дата проверки: 4 января 2022 г.].
