Với sự ra đời của các phương pháp chi phí thấp để xét nghiệm ba tình trạng rối loạn nhiễm sắc thể 15q phổ biến – hội chứng Prader-Willi (PWS), hội chứng Angelman và Dup15q, các nhà nghiên cứu ở một số quốc gia hiện đang đánh giá việc sử dụng phương pháp này trong các panel sàng lọc cho trẻ sơ sinh (NBS). Nhiều nghiên cứu hiện đang được tiến hành nhằm cung cấp dữ liệu về tính thực tiễn, giá trị ứng dụng lâm sàng và hiệu quả chi phí của phương pháp tiếp cận này.
Tại Hoa Kỳ và Châu Âu, cũng như các quốc gia có nhiều nguồn lực tại Châu Á – Thái Bình Dương như Úc và Singapore, hầu như tất cả trẻ sơ sinh đều được trải qua NBS như một phần của các chương trình do nhà nước tài trợ. Panel tiêu chuẩn, được tiến hành trên các đốm máu khô thu thập trong tuần đầu tiên sau khi chào đời của trẻ sơ sinh, thường bao gồm hơn 25 tình trạng, phần lớn là các khiếm khuyết bẩm sinh về quá trình trao đổi chất. Trong những năm gần đây, một số quốc gia đã mở rộng panel của mình để bao gồm các bệnh hiếm gặp khác như xơ nang, bệnh tim bẩm sinh, bệnh Pompe và teo cơ tủy sống (SMA).
Giống như các tình trạng khác được xét nghiệm thường quy trong panel NBS, rối loạn 15q có thể làm hạn chế thời gian sống, có khả năng đe dọa tính mạng và đôi khi khó phát hiện sớm thông qua các xét nghiệm lâm sàng. Mặc dù nếu xét riêng thì những bệnh này có thể hiếm gặp nhưng chúng vẫn phổ biến hơn một số bệnh cực hiếm đã có trong panel NBS tiêu chuẩn.
Một phương pháp mới giúp việc thực hiện NBS thường quy cho các rối loạn 15q trở nên khả thi
Cho đến gần đây, các rối loạn 15q thường được phát hiện trong những tuần hoặc tháng đầu đời dựa trên các triệu chứng lâm sàng bao gồm giảm trương lực cơ (hay cơ yếu và “mềm” cơ), khó khăn khi ăn và các tình trạng chậm phát triển khác. Các bác sĩ lâm sàng nhận thấy những triệu chứng này và hiểu được tầm quan trọng tiềm ẩn của chúng thường sẽ chỉ định xét nghiệm methyl hóa DNA để xác định nguyên nhân.
Vấn đề với các phương pháp xét nghiệm methyl hóa DNA tiêu chuẩn cho các rối loạn 15q là chúng có thể tốn kém và đòi hỏi chuyên môn đặc biệt mà có thể không có sẵn bên ngoài các trung tâm xuất sắc được chỉ định. Các phương pháp này cũng không phải luôn luôn hiệu quả khi xét nghiệm trên giấy thấm đốm máu hạn chế của trẻ sơ sinh, do đó cần phải lấy thêm máu. Cuối cùng, nếu không sàng lọc thường quy, các bác sĩ lâm sàng và cha mẹ có thể không nhận thấy các dấu hiệu cảnh báo và do đó bỏ lỡ cơ hội can thiệp sớm.
Bs. Theresa Strong, Giám đốc Nghiên cứu tại Foundation for Prader-Willi Research (FPWR), một nhóm nghiên cứu và bảo vệ quyền lợi, cho biết: “Dữ liệu từ Hệ thống đăng ký toàn cầu về PWS cho thấy khoảng 20% các ca PWS ở Hoa Kỳ không được phát hiện sớm”.
Một xét nghiệm methyl hóa mới, chi phí thấp do Bs. David Godler, nhà di truyền học phân tử đứng đầu Diagnosis and Development Laboratory tại Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) ở Úc, phát triển có tiềm năng giải quyết những thách thức này. Được gọi là Phân tích tan chảy định lượng đặc hiệu methyl hóa (MS-QMA), ban đầu phương pháp này được áp dụng cho hội chứng gãy nhiễm sắc thể X, nhưng đã được sửa đổi vào năm 2016 để bao gồm ba rối loạn 15q chính.
Vào tháng 1 năm nay, Bs. Godler và các đồng nghiệp đã công bố kết quả của một nghiên cứu về tính hiệu lực nhiều năm trên JAMA Network Open [1]. Sử dụng giấy thấm mẫu từ 109 mẫu bệnh nhân PWS, 48 mẫu bệnh nhân mắc hội chứng Angelman và 9 mẫu bệnh nhân có Dup15q, nghiên cứu đã chứng minh tính khả thi của việc sử dụng phương pháp MS-QMA và quy trình làm việc xác nhận cho NBS thường quy đối với các rối loạn 15q trên khoảng 17.000 trẻ sơ sinh trong dân số chung. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng chi phí và hiệu suất của xét nghiệm cũng như quy trình xác nhận gần như tương đương với các tình trạng khác có trong chương trình NBS.
Hiện nay, trong một nghiên cứu mới do RTI International tại Hoa Kỳ dẫn đầu, phương pháp tiếp cận MS-QMA để phát hiện bệnh 15q đang được đánh giá thông qua Early Check [2], một chương trình cung cấp dịch vụ NBS miễn phí nhằm thu thập bằng chứng về các xét nghiệm mới. Có trụ sở tại tiểu bang Bắc Carolina, chương trình trước đây đã tiến hành đánh giá về xét nghiệm hội chứng gãy nhiễm sắc thể X và SMA, và hiện đang nghiên cứu xét nghiệm chứng loạn dưỡng cơ.
Theo Bs. Godler, việc lập kế hoạch cho các nghiên cứu quy mô dân số cũng đang được tiến hành tại Úc để kiểm tra giá trị ứng dụng lâm sàng và lợi ích kinh tế của MS-QMA cũng như quy trình xác nhận trên bộ gen như một phần của phương pháp tiếp cận sàng lọc cho trẻ sơ sinh mở rộng.
Có những cơ hội và thách thức gì?
Bằng cách xác định sự hiện diện của các rối loạn trước khi các dấu hiệu và triệu chứng trở nên rõ ràng, các chương trình NBS giúp can thiệp sớm, dẫn đến khả năng có thể cứu mạng sống và cải thiện kết quả lâm sàng đáng kể. Tuy nhiên, do chi phí và thách thức khi triển khai các xét nghiệm NBS trên quy mô lớn, cũng như sự sẵn có của các phương pháp tiếp cận thay thế tiềm năng cho việc sàng lọc, nên có rất ít tình trạng bệnh cuối cùng được đưa vào các panel do nhà nước tài trợ.
Trong hội nghị thượng đỉnh gần đây về NBS tại International Prader Willi Syndrome Organisation (IPWSO), Bs. Daniel Driscoll, Giáo sư tại Khoa Di truyền và Trao đổi chất ở Trẻ em tại University of Florida, cho biết các xét nghiệm mới chỉ được thêm vào các panel do nhà nước tài trợ nếu có lý do chính đáng để làm như vậy [3]. Riêng đối với PWS, ông lưu ý rằng sự hiện diện của các dấu hiệu lâm sàng rõ ràng ở nhiều bệnh nhân có thể loại trừ nhu cầu cần thực hiện NBS thường quy và ngay cả khi có thể áp dụng cho bệnh 15q khác thì cũng phải mất nhiều năm để các hướng dẫn thay đổi.
Tại hội nghị thượng đỉnh này, Bs. Godler chỉ ra rằng nhiều ca PWS vẫn bị bỏ sót, đặc biệt là ở những nơi có nguồn lực hạn chế, nơi nhân viên y tế có thể không biết về các bệnh 15q hoặc không có công cụ để xét nghiệm các bệnh này [4]. Vì can thiệp sớm bằng liệu pháp hoóc-môn tăng trưởng và các liệu pháp hành vi khác nhau có thể tạo ra sự khác biệt lớn trong kết quả lâm sàng đối với PWS nên việc chẩn đoán muộn hoặc bỏ sót chẩn đoán có thể dẫn đến kết quả không tối ưu và đôi khi là kết quả bi thảm.
Những trường hợp bị bỏ sót này có thể dẫn đến ước tính sai lệch về tỷ lệ hiện mắc của bệnh 15q trong dân số, dẫn đến khả năng đánh giá thấp vấn đề và phân bổ sai nguồn lực từ hệ thống chăm sóc sức khỏe. Bs. Godler cho biết: “Ước tính về tỷ lệ hiện mắc không thống nhất. ”Do độ tuổi người mẹ thay đổi ở nhiều quốc gia, chúng ta cũng có thể thấy những thay đổi về tỷ lệ hiện mắc có thể tác động đến các con số.”
Bs. Godler cho biết thêm: “Chúng tôi cũng nhận thấy rằng tỷ lệ trẻ em mắc PWS do lưỡng bội đồng nguồn [một phân nhóm của PWS] hiện chỉ còn khoảng một nửa so với 10 năm trước khi tỷ lệ này là khoảng 30%.” “Điều này có nghĩa là xét nghiệm bộ gen thay thế như NIPT phần lớn chỉ giới hạn trong việc xác định các đột biến xóa gen gây ra PWS và AS, và sẽ bỏ sót một số lượng đáng kể những cá nhân bị ảnh hưởng mà đáng lẽ có thể xác định được thông qua xét nghiệm methyl hóa.”
Một số người tham dự hội nghị thượng đỉnh bày tỏ lo ngại về kết quả dương tính giả và những nỗi đau khổ không đáng có mà các bậc cha mẹ có thể phải trải qua. Thật vậy, trị số tiên đoán dương tính (PPV) đối với xét nghiệm MS-QMA bậc một được đo lường ở mức 67% đối với Angelman, 33% đối với PWS và 44% đối với việc phát hiện kết hợp các rối loạn in dấu nhiễm sắc thể 15.
Tuy nhiên, Bs. Godler nhấn mạnh rằng PPV tuyệt đối thực ra gần bằng 100% nếu bạn tính đến toàn bộ quy trình làm việc, bao gồm xét nghiệm xác nhận trên bộ gen và methyl hóa có thể được thực hiện trên lần chích máu thứ hai từ cùng một đốm máu đối với một số ít mẫu được MS-QMA sàng chọn và trước khi trả lại bất kỳ kết quả nào cho cha mẹ.
Mặc dù vậy, Bs. Godler thừa nhận rằng cần có thêm bằng chứng để thực sự đánh giá được chi phí – lợi ích của NBS thường quy đối với các rối loạn 15q. Tuy nhiên, xét đến viễn cảnh chẩn đoán muộn hoặc bỏ sót có thể xảy ra, và với các loại thuốc mới đang được phát triển để điều trị rối loạn 15q, NBS thường quy có thể là bước đột phá giúp cải thiện kết quả lâm sàng cho những cá nhân mắc phải các tình trạng này, cũng như cho gia đình họ và cho hệ thống y tế.
Đây là bài viết đầu tiên trong loạt bài về sàng lọc cho trẻ sơ sinh và chẩn đoán bệnh hiếm gặp. Để biết thêm thông tin về loạt bài này, vui lòng liên hệ với Will Greene, Quản lý Hợp tác Chăm sóc Sức khỏe (Châu Á – Thái Bình Dương) theo địa chỉ [email protected].
Tài liệu tham khảo:
[1] Godler DE, Ling L, Gamage D, et al. Feasibility of Screening for Chromosome 15 Imprinting Disorders in 16 579 Newborns by Using a Novel Genomic Workflow. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141911. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41911
[2] FPWR, FAST, ASF, and Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant, Foundation for Prader-Willi Research Có tại:
[3] Overview of NBS and a Brief Discussion of PWS by Professor Daniel Driscoll at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Có tại:
[4] Newborn Screening for Prader-Willi syndrome by Associate Professor David Godler at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Có tại:
