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2020 年，美國 FDA 批准使用 p16/Ki-67 雙重染色技術 [1]，相較於目前的細胞學使用或與 HPV16/18 基因分型的聯合檢測，該技術有望藉由更準確的診斷和更高級別的風險分層，來推進子宮頸癌分診 [2]。這種發展為改善患者結果並降低管理可高度預防的疾病的成本帶來廣闊的前景。
p16/Ki‑67 雙重染色生物標籤在分診中的價值
近年來，許多國家的初級 HPV 篩檢已得到改善，現在這些國家提供擴大的 Pap 細胞學和 HPV DNA 檢測計畫。由於 HPV 感染不一定會導致子宮頸癌，因此女性在初次 HPV 檢測呈陽性後仍需要接受分診篩檢，以確定她們罹患子宮頸癌的風險程度。安排每個陽性病例進行陰道鏡檢查並不切現實，陰道鏡是一種侵入性手術，不僅成本高昂，而且會給患者帶來不必要的壓力，尤其是考慮到大多數 HPV 感染都是短暫且自我清除的。
目前大多數國家的分診選項包括單獨使用細胞學或與 HPV 基因分型共同檢測。不過，已知基於細胞學的方法是資源密集型方法，而且結果可供解釋 [3]。HPV 基因分型旨在減輕與 Pap 細胞學相關的一些不確定性，但其無法為 HPV 結果呈陽性時之患者及臨床醫師提供充分保證。
多年來，針對分診中的生物標籤物 p16/Ki-67 的染色一直是多項研究的主題 [4]。由於這兩種生物標籤在正常細胞中是相互排斥的，因此兩者的指示表明細胞正在經歷轉化型 HPV 感染，並且患者處於更大的風險中。
具有里程碑意義的 Improving Primary Screening and Colposcopy Triage (IMPACT) 試驗 [2] 於 2021 年 7 月發佈其發現，有超過 35,000 名符合條件的女性（年齡介於 25 歲至 65 歲之間）參與，並在美國追蹤她們一年。它評估與 (a) 單獨的 Pap 細胞學和 (b) 與 HPV16/18 基因分型的共同測試相比，p16 和 Ki-67 的雙重生物標籤染色的使用情況。以下是一些重要的發現：
- 雙重染色生物標籤在檢測子宮頸疾病方面更有效。 在 CIN2 的疾病階段，僅 Pap 細胞學能夠以 65.9% 的比率進行檢測，且共同測試顯示為 76.4% 的比率。雙重生物標籤物染色能夠以 86.5% 的比率偵測。對於在 CIN3 階段檢測疾病而言，也呈現此一趨勢。對於接受至陰道鏡檢查的患者，發現比使用 Pap 細胞學分診的患者有更多經雙重染色之分診女性患有該疾病。
- 雙重染色生物標籤能夠將風險分層。 雖然 HPV16/18 基因分型在檢測高風險病毒株 16 和 18 的存在方面很有價值，但它不能解釋其他 12 種不常見但仍與引起子宮頸癌相關的病毒株。在其他 12 種 HPV 陽性菌株的組中，雙重生物標籤物染色能夠將患者進一步分為顯著風險組或低風險組。
- 雙重染色生物標籤能夠比 Pap 細胞學更確實對風險進行分層。 Pap 細胞學也用於分診，但雙重染色生物標籤在風險分層方面顯示出優於基於細胞學方法的優勢。在顯著風險組中，雙重染色能夠檢出 19.6% 的風險，而 Pap 細胞學風險檢出 17.8%。在低風險組中，雙重染色亦以 3.6% 至 7.4% 優於 Pap 細胞學。
顯然，雙重生物標籤染色是精確且沒有誤解空間的篩檢方法。這也可以讓女性更確實掌控自己的健康旅程 – 從前陰性結果意味著模稜兩可，到現在已確定是無病狀態。雙重染色也給臨床醫師提供很大的價值，因為他們不需要擔心後續追蹤的損失，因為已證明 10 位女性中有 4 位會發生這種情況 [5]。
考慮到這些益處，法國和德國等國家已將 p16/Ki-67 雙重生物標籤染色納入臨床指南，有更多國家將其用於臨床實踐。
達到世界衛生組織的 90-70-90 目標
雙重染色技術是 HPV 疫苗接種的重要補充，HPV 疫苗接種有時被視為抵禦子宮頸癌的第一道防線。在與致癌 HPV 病毒株相關的 14 種基因型中，大多數 HPV 疫苗都可針對 2 種最常見的高風險病毒株 HPV 16 和 HPV 18 提供高效保護 [3]。不過，其他菌株的感染仍可能發生，這使得篩檢及分診成為一種持久的必要條件。
世界衛生組織 2020 年發佈的《加速消除子宮頸癌全球策略》明確顯示診斷的價值，其中包括疫苗、篩檢和治療的三管齊下。其「90-70-90」目標為確保 90% 的女性在 15 歲之前完全接種 HPV 疫苗；70% 的女性在 35 歲之前接受高效能檢測篩檢，並在 45 歲之前再次接受篩檢；90% 的確認患有子宮頸疾病的女性將接受治療。
2020 年有 604,000 名女性被診斷出患有子宮頸癌，並且有 342,000 人死亡，子宮頸癌仍然是女性中第四常見的癌症型別 [6]。在篩檢方面，與高效能測試的一致性及早期偵測對於戰勝 100% 可預防的癌症極為重要。
隨著在分診篩檢中增加強大的工具，現在可以有更多的國家走上到 2030 年實現 90-70-90 目標的軌道，並在下個世紀內建立一個無子宮頸癌階段。
參考文獻：
[1] Accessdata.fda.gov。2022。 上市前核准 (PMA)。[線上] 請造訪：<https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P190024> [存取日期 2022 年 1 月 4 日]。
[2] Wright, T.、Stoler, M.、Ranger‐Moore, J.、Fang, Q.、Volkir, P.、Safaeian, M.及 Ridder, R.，2021 年。 對 HPV 陽性女性進行 p16/Ki-67 雙重染色細胞學分診的臨床驗證：IMPACT 試驗的結果。International Journal of Cancer，150(3)，第 461-471 頁。
[3] Safaeian, M.、Solomon, D.及 Castle, P.，2007 年。 Cervical Cancer Prevention—Cervical Screening: Science in Evolution。Obstetrics and Gynecology Clinics of North America，34(4)，第 739-760 頁。
[4] Wentzensen、N.、Schwartz、L.、Zuna、R.、Smith、K.、Mathews、C.、Gold、M.、Allen、R.、Zhang、R.、Dunn、S.、Walker、J.及 Schiffman, M.，2012 年。 p16/Ki-67 免疫染色在陰道鏡檢轉診人群中偵測子宮頸癌前驅物的效能。Clinical Cancer Research，18(15)，第 4154-4162 頁。
[5] Rebolj, M.及 Lynge, E.，2010 年。 HPV 檢測陽性結果的不完整追蹤：初次子宮頸篩檢的隨機對照試驗概述。British Journal of Cancer，103(3)，第 310-314 頁。
[6] 世界衛生組織關於子宮頸癌的實況報導。請造訪：<https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/23-Cervix-uteri-fact-sheet.pdf> [存取日期 2022 年 1 月 4 日]。
