В документе «Третий международный консенсус определений для сепсиса и септического шока» («Сепсис-3») сепсис определяется как «опасная для жизни органная дисфункция в результате нарушения регуляции ответа организма на инфекцию».

Септический шок определяется как «подвид сепсиса, в основе которого лежат нарушения кровообращения, клеточные и метаболические нарушения, связанные со значительным увеличением риска смерти по сравнению с обычным сепсисом». Сепсис — клинический диагноз, так как не существует какого-либо конкретного диагностического исследования на наличие сепсиса. У пациента могут присутствовать как физиологические нарушения, так и отклонения от нормы результатов лабораторных анализов. В «Сепсис-3» был исключен термин «тяжелый сепсис» и вместо этого были выделены понятия «септический шок» и «сепсис» с целью содействия более раннему выявлению сепсиса и своевременному принятию мер в рамках ведения пациентов с сепсисом. Сепсис может быть разной степени тяжести. Несмотря на возможное наличие сомнений по поводу диагноза, ввиду риска быстрого и серьезного ухудшения состояния любого пациента с сепсисом всякий раз, когда существует вероятность наличия сепсиса, требуется вмешательство [1]. 

Исследование «Глобальное бремя болезней» (Global Burden of Disease) позволило оценить бремя сепсиса во всем мире с использованием данных 109 миллионов записей о смерти и 8,6 миллиона карт стационарных больных из 195 стран и регионов. В ходе исследования было выявлено, что в 2017 году было зарегистрировано 49 миллионов случаев сепсиса и 11 миллионов случаев смерти от сепсиса, что вдвое выше соответствующих показателей по результатам предыдущих оценок. Таким образом, каждый пятый случай смерти во всем мире связан с сепсисом. То, что так много жизней было потеряно из-за состояния, которое в значительной степени можно было бы предотвратить, вызывает беспокойство. По данным предыдущих оценок бремени сепсиса в Австралии, число случаев сепсиса составляет 18 000, а число смертей от сепсиса — 5000, и большинство случаев сепсиса приходится на пациентов, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии. Оценка, проведенная в рамках исследования «Глобальное бремя болезней», дала более точное представление о масштабе проблемы благодаря включению случаев сепсиса за пределами медицинских учреждений: число случаев сепсиса в Австралии — 55 000, а число смертей от сепсиса — 8700.

Сепсис — это неотложное состояние, требующее как можно более скорого лечения, которое возникает, когда реакция организма на инфекцию приводит к повреждению его собственных тканей и органов. Это состояние, если своевременно не распознать и не купировать его, может привести к шоку, полиорганной недостаточности и смерти. Сепсис поражает людей всех возрастов и пациентов самых разных врачей, но особенно маленьких детей, очень пожилых людей, аборигенное население и жителей островов Торресова пролива. Несмотря на это, осведомленность о сепсисе низкая: опрос 2016 года показал, что 60 % австралийцев не слышали о сепсисе и только 14 % могут назвать один из его симптомов.

Для решения проблем высоких показателей смертности и инвалидизации вследствие сепсиса требуются скоординированные государственные меры, направленные на выявление и лечение сепсиса до поступления в медицинское учреждение и в медицинском учреждении [2]. 

Роль прокальцитонина в ведении пациентов с сепсисом

Клиническое ведение критически больных пациентов с тяжелой инфекцией и сепсисом может быть усовершенствовано путем ускорения принятия решений, касающихся диагностики и лечения (т. е. выбора между бактериальной и вирусной инфекциями, грибковой инфекцией и состоянием неинфекционного генеза). Также можно способствовать принятию более эффективных решений в месте лечения (например, по поводу досрочной выписки или повышения уровня ухода за пациентом) благодаря ранней стратификации риска и получению прогностической информации. Регулярные анализы на биомаркеры также помогают отслеживать состояние пациентов для адаптации терапии к их индивидуальным потребностям (рациональное использование антибактериальных препаратов). В этом контексте большое внимание было уделено применению такого маркера ответа организма и инфекции в крови, как прокальцитонин, который уже одобрен для контроля антимикробной терапии у пациентов с респираторной инфекцией и сепсисом. Прокальцитонин — гормон-предшественник кальцитонина, который не обнаруживается у здоровых людей. Выработка прокальцитонина повышается в ответ на бактериальные инфекции и может быстро снижаться во время выздоровления. Таким образом, уровень прокальцитонина может дать важную информацию, дополняющую клинические и диагностические показатели. Это, в свою очередь, не только оказывает значительное влияние на решения, касающиеся лечения пациентов с подозрением на инфекции или сепсис, но также может повлиять на продолжительность курсов антибиотикотерапии. В настоящее время все чаще ориентируются на уровень прокальцитонина при ведении пациентов с сепсисом, и в рамках нескольких интервенционных исследований и систематических обзоров были проанализированы и обобщены данные о влиянии стратегий лечения, основанных на уровне прокальцитонина, на объем применения антибиотиков и исходы, касающиеся здоровья пациентов. Тем не менее, консенсус в отношении оптимального применения такого показателя, как уровень прокальцитонина, при сепсисе отсутствует. 

У здоровых людей прокальцитонин в сыворотке крови не обнаруживается, так как белок не выделяется в кровь в отсутствие системного воспаления. Однако при сепсисе, вызванном бактериальными инфекциями, индуцируется синтез прокальцитонина практически во всех тканях и, следовательно, прокальцитонин обнаруживается в крови. Синтез прокальцитонина вызывают бактериальные токсины — эндотоксин и цитокины (например, интерлейкин (ИЛ) 1 бета, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО) альфа). Синтез прокальцитонина не индуцируется на фоне большинства вирусных инфекций по причине выделения цитокинов, которые ингибируют продукцию ФНО альфа. Кроме того, прокальцитонин характеризуется широким биологическим диапазоном, быстрым началом индукции после бактериальной стимуляции и длительным периодом полувыведения. Таким образом, прокальцитонин отличается хорошими дискриминационными свойствами, позволяющими определить природу воспаления (бактериальная или вирусная) с возможностью быстрого получения результатов. Прокальцитонин как таковой не позволяет выделить или обнаружить конкретные патогены, но уровень прокальцитонина может быть полезен при оценке вероятности тяжелой бактериальной инфекции.

Несмотря на десятилетия научных исследований, до сих пор нет специальных методов лечения сепсиса. Решающее значение для успешного лечения и положительных исходов имеет ранняя диагностика, в том числе исключение неинфекционных причин, для быстрого начала антибактериальной терапии и жидкостной реанимации. Однако в связи с тем, что клинические признаки сепсиса могут быть гетерогенными и часто неоднозначными, диагностика и лечение сепсиса по-прежнему являются сложными задачами. На данный момент не существует общепринятого алгоритма выявления сепсиса, вызванного инфекциями циркулирующей крови. Использование традиционных методов диагностики, например по результатам посевов крови или маркерам воспаления в крови (С-реактивный белок (СРБ), количество лейкоцитов), у пациентов с клиническим подозрением на инфекцию или сепсис имеет некоторые ограничения. Благодаря посевам крови с целью определения патогенов можно получить информацию о типе микроорганизмов и чувствительности к антибиотикотерапии. Однако только небольшая часть анализируемых посевов дает положительный результат, и примерно у 40–90 % пациентов с предполагаемой системной инфекцией посевы дают отрицательный результат и отсутствие роста патогенов. Кроме того, длительность исследования ограничивает принятие первых решений касательно лечения пациента, а загрязнение приводит к недостаточной специфичности анализа. Целесообразно проводить дополнительные анализы, способствующие ранней и надежной постановке диагноза [3]. 

ИЛ-6 и его роль при сепсисе новорожденных

На сепсис новорожденных приходится 0,97 % количества утраченных лет жизни с поправкой на длительность инвалидизации во всем мире, что является более высоким показателем, чем при раке толстой и прямой кишки, астме или раке молочной железы. Сепсис новорожденных имеет высокую смертность (11–19 %²) и связан с поражением головного мозга, а также неблагоприятными исходами для развития нервной системы и роста в младшем детском возрасте. Ввиду этих неблагоприятных исходов требуется раннее выявление сепсиса и быстрое вмешательство. Так как сепсис является системной воспалительной реакцией на инфекцию, общепринятым является выделение бактерий из крови. Ввиду малого объема крови, который можно взять у младенцев с низкой массой тела при рождении (< 1500 г) — около 0,5–1 мл, высокой процентной доли случаев низкого уровня бактерий в крови и большой продолжительности периода до получения положительного результата посева крови была проверена точность нескольких показателей для диагностики сепсиса новорожденных, включая прокальцитонин, липополисахарид-связывающий белок, пресепсин и интерлейкин 6.

ИЛ-6 представляет собой многофункциональный цитокин, участвующий в иммунном ответе, гемопоэзе и реакциях в острой фазе. ИЛ-6 усиливает продукцию иммуноглобулинов IgM, IgG и IgA и пролиферацию Т-хелперов в ответ на инфекцию и, таким образом, играет важную роль в защитных механизмах организма. Повышение концентраций ИЛ-6 после воздействия бактериальных эндотоксинов происходит быстрее, чем повышение уровня реактантов острой фазы, в том числе C-реактивного белка (СРБ). ИЛ-6 может быть определен в пуповинной крови или сыворотке крови, что дает различную диагностическую точность. Чувствительность анализа пуповинной крови на ИЛ-6 для диагностики сепсиса с ранним началом составляет 87–100 %. Чувствительность анализа сыворотки крови на ИЛ-6 для диагностики сепсиса с ранним началом составляет 75–85 %, а специфичность — 72,8–88 %; чувствительность анализа сыворотки крови на ИЛ-6 для диагностики сепсиса с поздним началом составляет 80–93,8 %, а специфичность — 80–96 %, что превосходит показатели анализа на СРБ. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови быстро падает до необнаруживаемого уровня на фоне антибиотикотерапии. Благодаря высокой чувствительности и прогностической ценности отрицательных результатов целесообразно включить анализ на ИЛ-6 в диагностику сепсиса новорожденных так же, как и анализ на СРБ, отличающийся высокой специфичностью.

Рисунок 1. Динамика концентраций интерлейкина 6 и С-реактивного белка при сепсисе. Интерлейкин 6 и С-реактивный белок (СРБ) в сыворотке крови на фоне сепсиса, подтвержденного результатами посева, в день жизни 1 (а) и после дня жизни 7 (b).

Как показано на рисунке 1, уровень ИЛ-6 в сыворотке крови значительно повышается на фоне сепсиса, подтвержденного результатами посева, в день жизни 1, в то время как уровень СРБ достигает своего пика через 48 часов. Исходя из высокой точности анализа сыворотки крови на ИЛ-6, можно сделать вывод, что определение ИЛ-6 в день жизни 1 представляет большую ценность для диагностики сепсиса при рождении. Также рисунок 1 демонстрирует, что концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови на фоне сепсиса, подтвержденного результатами посева, повышается на 24–48 часов раньше, чем уровень СРБ, после дня жизни 7. Это делает концентрацию ИЛ-6 в сыворотке крови первым и наиболее точным лабораторным показателем сепсиса после первой недели жизни. Циалла (Tzialla) и соавт. сообщили о быстром изменении уровня цитокинов, предшествующем изменению даже уровня реактантов острой фазы.

Исходя из высокой точности и, особенно, крайне высокой прогностической ценности отрицательных результатов анализа концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови, мы пришли к выводу, что концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови представляет большую ценность для диагностики сепсиса у новорожденных и недоношенных детей. Кроме того, уровень ИЛ-6 быстро снижается после начала эффективной антибиотикотерапии, что позволяет осуществлять быстрый мониторинг антибиотикотерапии и своевременное повышение/снижение уровня обслуживания [4].

Заключение

Сепсис является опасным для жизни заболеванием и одной из наиболее частых причин госпитализации в отделение интенсивной терапии. Для снижения смертности от сепсиса требуются ранняя диагностика и надлежащее ведение пациентов.Однако индивидуальные различия физиологической реакции на инфекцию значительны, а признаки и симптомы сепсиса неспецифичны, что затрудняет раннюю диагностику. Поэтому был исследован ряд потенциальных биомаркеров для диагностики сепсиса. Эти молекулы в основном участвуют в начальных этапах патогенеза врожденного иммунного ответа на инфекцию, и во многих случаях они проявляют прогностическую ценность, а также диагностическую ценность. Прогностические маркеры сепсиса часто вовлечены в органную дисфункцию, вызванную сепсисом, и в настоящее время предпринимаются попытки разработки лекарственных препаратов для лечения сепсиса, нацеленных на эти прогностические биомаркеры. Кроме того, последние технологические достижения позволили обнаружить новые биомаркеры — микробиом и некодирующие РНК. Известно, что микробиом кишечника играет важную роль в развитии и созревании иммунной системы и защите от патогенов. Поэтому дисбиоз кишечника считается важным биомаркером развития и прогрессирования сепсиса. Некодирующие РНК, в том числе микроРНК и длинные некодирующие РНК, регулируют экспрессию генов различными способами, но их функция и механизмы действия в рамках патогенеза сепсиса не до конца изучены.

Для их применения в клинической практике потребуются дополнительная оценка, включающая изучение их роли в патогенезе сепсиса и разработку оптимальной стратегии нормализации для анализа этих новых биомаркеров [5].

Источники:

[1] Sepsis Clinical Care Standard 2022 

[2] Global Burden of Disease study

[3] Gregoriano, C. et al. (2020) ‘Role of procalcitonin use in the management of sepsis’, Journal of Thoracic Disease, 12(S1). doi:10.21037/jtd.2019.11.63. 

[4] Küng, E. et al. (2022) ‘Cut-off values of serum interleukin-6 for culture-confirmed sepsis in neonates’, Pediatric Research, 93(7), pp. 1969–1974. doi:10.1038/s41390-022-02329-9. 

[5] Kim, M.-H. and Choi, J.-H. (2020) ‘An update on sepsis biomarkers’, Infection &amp; Chemotherapy, 52(1), p. 1. doi:10.3947/ic.2020.52.1.1. 

This article originally appeared on Roche Diagnostics Australia.