Настоящая статья является 2-й частью цикла статей о диагностике гемофилии и препаратах для лечения гемофилии. Первая статья, с которой можно ознакомиться здесь, содержит обзор клинической картины, диагностики и лечения заболевания.
Пока исследователи разрабатывают инновационные методы лечения гемофилии, специалисты клинических лабораторий должны узнавать об этих разработках и их потенциальном влиянии на рабочие процессы диагностики. В данной статье будут рассмотрены некоторые разрабатываемые способы лечения и их влияние на лабораторную медицину.
Некоторые разрабатываемые типы терапии гемофилии
В настоящее время лечение гемофилии в основном базируется на заместительной терапии, процессе, который включает использование концентратов факторов свертывания крови для восполнения запасов крови пациента. Такое лечение может вызвать осложнения, например образование нейтрализующих антител (ингибиторов), которые «атакуют» фактор свертывания крови и приводят к более высокой частоте осложнений гемофилии [1].
Для решения этих и других проблем медицинские работники исследуют ряд новых подходов к терапии гемофилии, включая факторы свертывания крови с удлиненным периодом полувыведения (УПП), моноклональные антитела, нацеленные на ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ), биспецифические антитела, которые действуют как нефакторная заместительная терапия, и методы генной терапии, которые потенциально способны излечить заболевание.
Факторы свертывания крови с УПП
С 2010-х годов для получения факторов с увеличенным временем нахождения в кровотоке и, соответственно, снижения частоты введения препарата внедряется рекомбинантная технология [2]. В настоящее время доступны препараты фактора VIII и фактора XI с УПП. Имеются достаточные данные по фармакокинетике и эффективности различных препаратов с УПП, в частности при профилактике и лечении кровотечений.
Моноклональные антитела, нацеленные на ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ)
Проводится несколько исследований моноклональных антител, нацеленных на ингибиторы ИПТФ и обещающих повышенную гемостатическую активность, более стабильное образование сгустков и последующее снижение частоты эпизодов кровотечений. Одним из примеров таких антител является концизумаб, человеческое моноклональное антитело, которое проходит оценку в клинических исследованиях фазы 2 с участием пациентов с гемофилией A и B. Ожидается, что в 2023/2024 году регуляторные органы ЕС, Великобритании и США одобрят применение концизумаба при гемофилии A или B. Также продолжается набор участников в клиническое исследование фазы 1 для изучения моноклонального антитела, похожего на концизумаб (BAY1093884).
Биспецифические антитела, которые действуют как нефакторная заместительная терапия
Другие разрабатываемые типы терапии включают препараты для нефакторной заместительной терапии. Как правило, это биспецифические антитела наподобие эмицизумаба, которые имитируют факторы свертывания крови, эффективно связывая фактор XIa и фактор X. Эмицизумаб показан для рутинной профилактики у взрослых и детей с ингибиторами фактора VIII. В апреле 2018 года препарату был присвоен статус «прорывной терапии» гемофилии А [3].
Методы генной терапии, которые потенциально способны излечить заболевание
Кроме того, проводятся исследования генной терапии как потенциального способа излечения гемофилии. 24 мая 2022 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США приняло запрос на приоритетное рассмотрение заявки на регистрацию этранакогена дезапарвовека для генной терапии гемофилии В [4]. 24 июня 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало провести условное одобрение валоктокогена роксапарвовека для лечения пациентов с тяжелой формой гемофилии А, у которых нет ингибиторов фактора VIII. В настоящее время препарат находится на рассмотрении Европейской комиссии [5].
Что это значит для лабораторной диагностики?
Клиническая лабораторная диагностика играет важную роль в мониторинге эффективности различных типов терапии гемофилии. При заместительной терапии, например, выбор концентрата факторов имеет решающее значение, поскольку он влияет на выбор анализов, используемых для измерения.
После внедрения нефакторных лекарственных средств, например эмицизумаба, лабораториям сначала нужно понять механизм терапевтического действия и биохимическое влияние препарата на различные анализы. После этого они могут выбрать наиболее подходящие анализы для мониторинга:
Риск возникновения ингибиторов сохраняется независимо от выбора терапии. Клинические лаборатории должны следить за выработкой ингибиторов, поскольку они влияют на эффективность терапии. Ниже приведены некоторые моменты, на которые следует обратить внимание при исследованиях на ингибиторы.
Хотя в настоящее время заместительная терапия в виде препаратов факторов свертывания крови, получаемых из плазмы крови или рекомбинанта, остается основным методом лечения гемофилии, явно проводятся многообещающие исследования по открытию новых средств. Эти средства основываются на различных молекулярных мишенях препарата — гены и белки, вовлеченные в каскад свертывания крови. Полученные результаты породили обоснованный оптимизм, что в ближайшем будущем, возможно, будет существовать способ излечения гемофилии [6].
Список литературы:
[1] Центры по контролю и профилактике заболеваний США, главная страница раздела «Гемофилия», «Ингибиторы и гемофилия». https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/inhibitors.html.
[2] Mannucci, P., 2020. Hemophilia therapy: the future has begun. Haematologica, 105(3), pp.545-553.
[3] FDA approves emicizumab-kxwh for prevention and reduction of bleeding in patients with hemophilia A with factor VIII inhibitors. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-emicizumab-kxwh-prevention-and-reduction-bleeding-patients-hemophilia-factor-viii.
[4] CSL Behring gene therapy makes comeback after hold for FDA priority review. https://www.fiercebiotech.com/biotech/2020-trial-pause-isnt-holding-csl-behring-back-fda-oks-priority-review-application.
[5] BioMarin’s haemophilia gene therapy Roctavian wins conditional EU backing amid FDA delay. https://www.fiercepharma.com/pharma/biomarins-hemophilia-gene-therapy-roctavian-wins-conditional-eu-backing-fda-plan-delayed.
[6] Рекомендации Всемирной федерации гемофилии по лечению гемофилии. https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf.
[7] Национальный фонд борьбы с гемофилией обо всех нарушениях свертывания крови и текущих методах их лечения. https://www.hemophilia.org/bleeding-disorders-a-z/treatment/current-treatments.
[8] Рекомендации Всемирной федерации гемофилии по лечению гемофилии. https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf
