На ежегодном спонсируемом компанией Roche Diagnostics мероприятии pro-COAG (2022) доцент Ли Лайхэн (Lai Heng Lee) рассказала об управлении рисками развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), связанной с гормональной терапией и беременностью. Ниже приведены несколько основных тезисов.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), вызванная гормональной терапией
Частота развития ВТЭ у молодых женщин обычно составляет 1/10 000 случаев в год. Однако гормональная терапия, например прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и гормонозаместительная терапия (ГЗТ), связана с повышенным риском развития ВТЭ. Прием КОК повышает риск развития ВТЭ примерно в 2–4 раза по сравнению с пациентками, не принимающими КОК. При этом абсолютный риск все равно низкий, и по оценкам составляет менее 0,1 %. При ГЗТ риск развития ВТЭ повышается незначительно, примерно в 1,5–2 раза.
Прием КОК вызывает изменения в гемостатической системе, приводящие к гиперкоагулятивному состоянию, в основном из-за повышения уровня прокоагулянтных белков и фибриногена, протромбина, факторов VII, VIII и X. Кроме того, прием КОК приводит к снижению уровня естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин и протеин S (PS). Поскольку PS — кофактор протеина C (PC), снижение активности PS приводит к развитию приобретенной резистентности к активированному протеину С (APC).
Результаты многих исследований указывают, что риски развития ВТЭ при приеме КОК зависят от состава препарата. КОК с более высокими дозировками эстрогена (> 30 мкг этинилэстрадиола) и прогестина, содержащие (за исключением левоноргестрела), такие как дроспиренон, дезогестрел, гестоден и ципротерона ацетат, характеризуются повышенным риском развития ВТЭ. Аналогичным образом, риски развития ВТЭ также зависят от состава препаратов ГЗТ. Как этерифицированные эстрогены (ЭЭ), так и конъюгированные конские эстрогены (ККЭ) связаны со значительным риском развития ВТЭ, при этом ЭЭ представляют меньший риск, чем ККЭ. Считалось, что добавление прогестерона к эстрогену повышает риск развития ВТЭ по сравнению с монотерапией эстрогеном. Однако результаты недавнего обзора и метаанализа не подтвердили значительное повышение риска при добавлении прогестерона к эстрогену.
Парентеральные альтернативные средства, такие как инъекционный прогестин, пластыри и вагинальные кольца, также характеризуются повышенным риском развития ВТЭ. У пациенток, применяющих прогестиновые подкожные имплантаты, содержащие этоногестрел, риск в 1,4 раза выше, чем у пациенток, не применяющих эти средства, но остается невысоким абсолютный риск, при этом частота развития составляет 1,7 случая на 10 000 лет применения. Содержащие только прогестин внутриматочные спирали, прогестерон в форме таблеток и трансдермальные эстрогены для ГЗТ не связаны с повышенным риском развития ВТЭ.
ГЗТ была зарегистрирована в 1960-х годах для лечения женщин в постменопаузе с целью профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а также облегчения симптомов менопаузы. Однако последние данные указывают, что связанный с ГЗТ риск развития ВТЭ, рака молочной железы и отсутствия защиты от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний уравновешивает пользу от снижения частоты развития остеопороза. Более того, ГЗТ, по всей вероятности, не улучшает качество жизни у женщин в постменопаузе без клинических симптомов, поэтому ГЗТ следует выбирать только для женщин в постменопаузе, которым необходимо контролировать клинические симптомы.
Женщинам, получающим гормональную терапию, важно знать о других факторах риска развития ВТЭ, которые могут дополнительно или синергически повышать его. У женщин старше 50 лет риск развития ВТЭ выше в 6,3 раза при приеме КОК и в 4 раза при ГЗТ. Ожирение и курение также представляют высокий риск развития ВТЭ. Для предотвращения ожирения и курения важно рассказывать пациенткам о здоровом образе жизни, чтобы снизить риск развития ВТЭ во время применения КОК или ГЗТ. Если пациентке назначено хирургическое вмешательство, она должна сообщить лечащим врачам о применении гормональных препаратов и случаев ВТЭ в семейном анамнезе, чтобы они могли принять соответствующие меры профилактики ВТЭ.
После первого эпизода ВТЭ у женщин, получающих гормональную терапию, результаты оценки кумулятивного риска рецидива ВТЭ колебались в широком диапазоне 0,4 –5 % в год и 2,3–9 % в течение 5 лет. Различия в уровне риска в ходе исследований можно объяснить периодом проведения исследования, в котором могли применять КОК разного поколения, а также разными критериями включения, что приводит к неоднородным рискам в разных исследованиях. Согласно результатам недавнего обновленного анализа в подгруппах исходной когорты REVERSE, у женщин с низким риском по шкале HERDOO2 при применении КОК частота рецидивов составляла 0,4 % в год по сравнению с 1,4 % в год у женщин, не получавших КОК, а у женщин с высоким риском частота рецидивов составляла 3,5 % в год при применении КОК по сравнению с 6,1 % у женщин, не получавших КОК. Следовательно, при определении продолжительности антикоагулянтной терапии у таких женщин необходимо учитывать другие факторы риска развития ВТЭ.
Обнадеживает, что продолжительная гормональная терапия КОК на фоне применения антикоагулянтов не связана с увеличением случаев рецидива. После прекращения антикоагулянтной терапии следует прекратить прием КОК или ГЗТ, чтобы минимизировать риск рецидива ВТЭ. Для предотвращения беременности можно использовать другие формы контрацепции, которые не несут повышенного риска рецидива ВТЭ, такие как прогестиновые ВМС или прогестиновые подкожные имплантаты. В целом согласно оценкам, у женщин, получающих гормональную терапию, такие риски рецидивов ВТЭ обнадеживающе низкие, а длительная антикоагулянтная терапия не оправдана при отсутствии других факторов риска.
Также был проявлен повышенный интерес к риску тромбообразования у женщин с наследственной тромбофилией во время гормональной терапии. Фактор V Лейдена (FVL) и мутация в гене протромбина выступают двумя легкими формами генетических тромбофилий, распространенных в европеоидной популяции, которые повышают риск развития ВТЭ в 4–7 раз. Случаи дефицита антитромбина, PC и PS встречаются редко, но они представляют гораздо более высокий тромбогенный риск. Согласно доступным данным, недостаточность антитромбина повышает риск развития ВТЭ в 50 раз, а дефицит PC и PS — в 10–15 раз. Таким образом, наличие генетической тромбофилии существенно повышает риск тромбообразования у женщин, принимающих КК.
Однако знание абсолютных рисков поможет понять широкий контекст при консультировании пациентов с известным личным или семейным анамнезом тромбофилии. У женщин с FVL или мутацией в гене протромбина, получающих КОК, абсолютный риск развития ВТЭ составляет 0,45–2 на 100 лет применения таблеток, и эти риски развития ВТЭ могут быть более приемлемыми для некоторых женщин по сравнению с риском беременности. Однако в более тяжелых случаях тромбофилии, по которым отсутствуют надежные данные, абсолютный риск составляет 4,3–4,5 на 100 лет применения таблеток, поэтому рекомендуется проявлять больше осторожности и применять альтернативные методы контрацепции.
Несмотря на это, необоснованный рутинный массовый скрининг на тромбофилию до применения КОК не рекомендован. Он экономически не эффективен, поскольку необходимо провести анализ у большого количества женщин и рекомендовать им воздержаться от приема КОК для предотвращения одного эпизода тромбоза. Кроме того, абсолютный риск развития ВТЭ у пациенток с легкой формой тромбофилии невысокий, а большинство эпизодов ВТЭ развивается у женщин, у которых не выявлена генетическая тромбофилия. Однако селективное тестирование до приема КОК может оказаться полезным у бессимптомных родственников носителей тяжелых форм тромбофилии, которые подвержены повышенным рискам тромбоза, например с дефицитом антитромбина, PC и PS, гомозиготной мутацией фактора V Лейдена и FII G20210A.
Венозная тромбоэмболия, связанная с беременностью
Беременность с ее физиологическими изменениями приводит к повышению уровня факторов свертывания крови (VII, VIII, X и фактора Виллебранда) с сопутствующим снижением уровня естественных антикоагулянтов (PS). Такое гиперкоагулятивное состояние в сочетании с повышенной чувствительностью к венозному стазу в нижних конечностях и повреждению эндотелия сосудов таза соответствует классической триаде протромботических факторов Вирхова, лежащих в основе патогенеза аномальных венозных сгустков, предрасполагающих к развитию ВТЭ.
Риск развития ВТЭ при беременности составляет примерно 1 на 1000 беременностей, при этом частота развития ВТЭ в дородовом и послеродовом периодах одинакова. Поскольку послеродовой период короче, чем дородовой период, ежедневный риск развития ВТЭ выше, и этот повышенный риск сохраняется до 12 недель после родов, при этом наибольший риск наблюдается в первые 6 недель после родов.
Легочная эмболия (ЛЭ) при отсутствии лечения приводит к смертельному исходу у 25 % пациентов. Таким образом, ВТЭ выступает одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности, на которую приходится 17 % материнских смертей в западных странах. Очень важно знать и классифицировать факторы риска развития ВТЭ во время беременности, чтобы можно было применять соответствующие меры профилактики тромбообразования.
Существует множество руководств по стратификации связанных с беременностью рисков развития ВТЭ, которые в основном основаны на данных, экстраполированных из данных небеременных пациенток и серий случаев из практики с беременными пациентками в западных популяциях. Важно разработать местные рекомендации на основе местных данных. В Сингапуре Совет врачей и Коллегия акушеров и гинекологов совместно работали над изучением этих руководств и доступных местных данных, чтобы разработать согласованные рекомендации по ВТЭ, связанной с беременностью. Метод стратификации рисков развития ВТЭ заимствовали из клинических рекомендаций 37a Королевского колледжа акушеров и гинекологов Соединенного Королевства с адаптацией на основе местных данных и мнений врачей.
Факторы риска развития ВТЭ, включенные в рекомендации, основаны на анамнезе предшествующего ВТЭ, наследственной тромбофилии, выявленных у пациента факторах риска, акушерских факторах риска и других преходящих факторах риска. Оценки каждого фактора риска определяют на основе оценки тромботических рисков для каждого фактора риска. Рекомендации по профилактике тромбообразования основаны на баллах или оценках риска. Таким образом, если общая оценка составляет 4 балла и выше, следует применять меры по профилактике тромбообразования в антенатальный период после определения беременности, при этом у пациентов с 3 баллами меры по профилактике тромбообразования применяют после 28 недель беременности; стратегии постнатальной тромбопрофилактики также основаны на матрице оценок.
Поскольку риски развития ВТЭ динамические и изменяются с появлением новых факторов риска или разрешением предыдущих по мере приближения родов, важно проводить повторные оценки рисков развития ВТЭ в разные временные точки на протяжении всей беременности и в послеродовой период. Важно также оценивать риски кровотечений. Если пациентке не подходит антикоагулянтная профилактика, можно применять механическую профилактику с использованием приборов для прерывистой пневматической компрессии или рекомендовать ношение компрессионных чулков.
Изменения, внесенные в сингапурские согласованные рекомендации, касаются оценок весомости, установленных с учетом генетических тромбофилий и увеличения возраста матери. Более тяжелые формы генетических тромбофилий, такие как дефицит антитромбина (АТ), PC и PS, в большей степени распространены в Азии, чем в западной популяции (дефицит АТ, считающийся самой тяжелой формой тромбофилии, повышает риск развития ВТЭ в 50 раз, тогда как дефицит PC и дефицит PS — в 10–15 раз). Наша рабочая группа пришла к согласованному мнению, что при дефиците антитромбина оценка риска должна составлять 4 балла, и при наличии только одного этого фактора обосновано проведение профилактики тромбообразования после установления беременности.
Для пациенток с дефицитом протеина S или протеина C и дополнительными факторами риска развития ВТЭ, такими как ВТЭ в семейном анамнезе, следует рассмотреть возможность проведения антенатальной и послеродовой профилактики (до 6 недель после родов). Чтобы определить клиническую значимость и стратификацию рисков этой формы тромбофилии, требуется больше данных по Азии.
Поскольку в современных публикациях приведены противоречивые данные о возрасте как фактора риска тромбоза, мы рассматриваем результаты нашего недавнего локального исследования за 12 лет с 2004 г. по 2016 г. в 2 специализированных родильных домах (KKH и SGH) с участием 89 женщин с ВТЭ, связанной с беременностью, и 926 женщин в контрольной группе. Было установлено, что возраст 35 лет или более не выступает статистически значимым фактором риска развития ВТЭ. Аналогичным образом, в ходе исследования в Корее было выявлено, что поздний возраст при беременности не связан с развитием ВТЭ. Однако результаты крупного популяционного когортного исследования в Соединенном Королевстве указали, что при отсутствии беременности у женщин самой старшей возрастной группы (35–44 лет) частота развития ВТЭ на 50 % выше, чем у женщин в возрасте 25–34 лет. В ходе этого исследования также отметили, что хотя частота развития ВТЭ не увеличивалась с возрастом в дородовом периоде, у женщин в возрасте от 35 лет риск повышался на 70 % по сравнению с таковым у женщин в возрасте 25–34 лет в послеродовом периоде. Таким образом, на основе доступных фактических данных комитет решил рассматривать возраст в качестве фактора риска развития тромбоза только при оценке риска тромбообразования в постнатальный период. Возраст матери более 35 лет рассматривается в качестве фактора риска развития тромбоза только при проведении послеродовой оценки для назначения профилактики тромбообразования.
При ведении пациентов с подтвержденной новой ВТЭ антикоагулянтная терапия выступает краеугольным камнем лечения. При отсутствии лечения в 25 % случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ) развивается клинически значимая ДЭ, а при ненадлежащем лечении ВТЭ частота рецидива ВТЭ увеличивается в 10–15 раз. Трудно переоценить важность подходящих терапевтических доз и соответствующей продолжительности антикоагулянтной терапии. При выборе антикоагулянта важно учитывать осложнения у матери и плода, а также предпочтение матери. У матери наблюдаются тромботические осложнения при недостаточности лечения и геморрагические осложнения при чрезмерной антикоагуляции. Проникновение антикоагулянта через плаценту может вызвать тератогенность и геморрагические осложнения у плода.
Низкомолекулярный гепарин (НМГ) предпочтительный антикоагулянт при выборе лечения ВТЭ у беременных. Это объяснено простотой применения, сниженным риском развития остеопороза, чем при применении нефракционированного гепарина (НФГ), сниженной частотой развития кровотечений и сниженным риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Как НФГ, так и НМГ не проникают через плаценту и, следовательно, не связаны с риском тератогенного эффекта или кровотечения у плода. Следует избегать антагонистов витамина К, так как они проникают через плаценту и вызывают варфариновую эмбриопатию (гипоплазию средней части лица и конечностей, точечные костные эпифизы). Было отмечено, что применение варфарина также связано с потерей беременности, фетальной антикоагулянтной терапией и кровотечением. Поэтому мы рекомендуем избегать применения варфарина и назначать его только при исключительных обстоятельствах. Антикоагулянты прямого действия (АКПД) для приема внутрь, такие как дабигатран, апиксабан, эдоксабан и ривароксабан, не рекомендованы, так как они проникают через плаценту. Зарегистрировано увеличение числа выкидышей и пороков развития плода, а данных по безопасности их применения во время беременности недостаточно.
Антикоагулянты следует назначать в терапевтических дозах во время беременности и по крайней мере до 6 недель после родов, в течение всего не менее 3 месяцев. После достаточной продолжительности терапевтической антикоагуляции дозы можно снижать до профилактических при сохранении беременности. Перед прекращением антикоагулянтной терапии следует провести еще одну оценку рисков развития ВТЭ.
Эпидуральную анестезию при родах можно проводить с учетом времени введения препарата. Решения можно принимать в индивидуальном порядке после обсуждения с пациенткой. Эпидуральная анестезия безопасна, если ЧТВ нормальное и стандартный гепарин не применяли в течение 4–6 часов до установки катетера для эпидуральной анестезии. У пациенток, получающих НМГ, эпидуральную анестезию можно проводить не менее чем через 12 часов после последней профилактической дозы и через 24 часа после последней терапевтической дозы НМГ.
Планы антикоагулянтной терапии и родов составляются анестезиологом совместно с акушером и гематологом или врачом. Кесарево сечение проводится строго по акушерским показаниям, для поддержки родоразрешения должны быть составлены планы антикоагулянтной терапии.
Запланированные роды с предварительной отменой антикоагулянтов у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию, могут облегчить проведение эпидуральной анестезии и снизить риск развития кровотечения у пациенток, получающих антикоагулянты в терапевтических дозах. У пациенток, получающих НМГ в профилактических дозах, возможно спонтанное родоразрешение при прекращении антикоагулянтной терапии в начале родов, поскольку во время интервала в 12 часов между последней дозой стандартного профилактического НМГ и установкой катетера для эпидуральной анестезии большинству женщин допускается проводить эпидуральную анестезию независимо от запланированных или спонтанных родов.
После родов катетер для эпидуральной анестезии не следует удалять в течение 24 часов после последней инъекции НМГ в терапевтической дозе. НМГ следует вводить не ранее, чем через 4 часа после применения спинальной анестезии или после удаления катетера для эпидуральной анестезии. Если у пациентки нет высокого риска кровотечения, обеспечен гемостаз, сохранена функция почек, нет коагулопатии, а также отмечается полное неврологическое восстановление после эпидуральной анестезии, то профилактическую дозу НМГ можно вводить через 4–6 часов после родов, а терапевтическую — через 24 часа. Применение НМГ или варфарина у матери безопасно для младенцев на грудном вскармливании. Применение антикоагулянтов прямого действия (АКПД) для приема внутрь у кормящих матерей не рекомендован, поскольку они попадают в грудное молоко, а данные об их безопасности отсутствуют.
Список литературы
[1] Oral contraceptives and hormone replacement therapy: How strong a risk factor for venous thromboembolism? Leslie Skeith a,, Gr´egoire Le Gal , Marc A. Rodger. Thrombosis Research 202 (2021) 134–138
[2] Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium RCOG Green-top Guideline No. 37a, 2015
[3] CONSENSUS STATEMENT on VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY – RECOMMENDATIONS FOR PREVENTION, TREATMENT AND INVESTIGATION. College of Obstetricians and Gynaecologists (COGS), Chapter of Haematologists, College of Physicians, Singapore.
