Pada acara pro-COAG tahunan yang disponsori Roche Diagnostics (2022), Prof Lai Heng Lee memberikan presentasi yang mendalam tentang risiko VTE pada kehamilan (tromboemboli vena) yang terkait dengan terapi hormon dan kehamilan. Di bawah ini adalah beberapa poin pentingnya.
Tromboemboli vena terkait hormon (VTE)
Kejadian VTE pada wanita muda umumnya 1/10.000 per tahun. Namun, terapi hormonal seperti penggunaan kontrasepsi oral kombinasi (KOK) dan terapi sulih hormon (TSH) berhubungan dengan peningkatan risiko VTE. KOK meningkatkan risiko VTE sekitar 2 hingga 4 kali lipat jika dibandingkan dengan non-pengguna. Meskipun demikian, risiko absolut masih rendah, diperkirakan kurang dari 0,1%. Untuk TSH, peningkatan risiko VTE lebih rendah pada sekitar 1,5 sampai 2 kali.
KOK menyebabkan perubahan dalam sistem hemostatik yang mengarah pada keadaan hiperkoaguabel, terutama dengan menginduksi peningkatan protein prokoagulan dengan peningkatan level fibrinogen, protrombin, faktor VII, VIII, dan X. KOK ini juga menyebabkan penurunan kadar antikoagulan alami seperti antitrombin dan protein S (PS). Karena PS adalah kofaktor untuk protein C (PC), berkurangnya aktivitas PS menyebabkan terjadinya activated PC resistance (APC).
Banyak studi menunjukkan bahwa risiko VTE KOK bervariasi tergantung komposisi pilnya. Dosis estrogen yang lebih tinggi (>30 μg ethinyl estradiol) dan non-levonorgestrel progestin yang mengandung KOK seperti drospirenone, desogestrel, gestodene, dan cyproterone acetate dikaitkan dengan risiko VTE yang lebih tinggi. Demikian pula, risiko untuk VTE juga bervariasi dengan komposisi produk HRT. Baik estrogen teresterifikasi (EE) dan estrogen ekuin terkonjugasi (conjugated equine estrogens, CEE) berhubungan dengan risiko yang signifikan untuk VTE, meskipun risikonya tampaknya lebih kecil untuk EE dibandingkan dengan CEE. Penambahan progesteron pada estrogen diperkirakan akan meningkatkan risiko VTE bila dibandingkan dengan estrogen saja, tetapi tinjauan dan meta-analisis terbaru gagal mendokumentasikan risiko tambahan yang signifikan ketika progesteron ditambahkan ke estrogen.
Alternatif non-oral seperti injeksi progestin, patch, dan cincin vaginal juga terkait dengan peningkatan risiko VTE. Implan subkutan progestin dengan etonogestrel memiliki risiko 1,4 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan non-pengguna, namun risiko absolut tetap kecil dengan tingkat insiden 1,7 per 10.000 tahun eksposur. Peralatan intrauterin khusus progesteron, formulasi HRT khusus progesteron atau transdermal estrogen tampaknya tidak berhubungan dengan peningkatan risiko VTE.
HRT pertama kali diperkenalkan pada tahun 1960-an untuk ibu pascamenopause guna mencegah kejadian kardiovaskular dan osteoporosis serta untuk meringankan gejala yang berkaitan dengan menopause. Namun, data saat ini menunjukkan bahwa risiko terkait HRT untuk VTE, kanker payudara, dan kurangnya perlindungan terhadap penyakit kardiovaskular mengimbangi manfaat dari pengurangan osteoporosis. Selain itu, HRT tampaknya tidak meningkatkan kualitas hidup pada perempuan pascamenopause tanpa gejala klinis, sehingga HRT harus menjadi pilihan terapi hanya untuk perempuan pascamenopause yang perlu mengendalikan gejala klinis.
Penting bagi perempuan yang menjalani perlakuan hormon untuk menyadari faktor risiko VTE lainnya, yang mungkin menjadi tambahan atau sinergis dalam meningkatkan risiko VTE. Perempuan yang berusia lebih dari 50 tahun memiliki peningkatan risiko VTE sebesar 6,3 kali lipat jika mengkonsumsi COC dan 4 kali lipat jika menggunakan HRT. Kegemukan dan merokok juga memberikan risiko VTE yang lebih besar. Perlu untuk menganjurkan gaya hidup sehat pada pasien untuk menghindari kegemukan dan merokok untuk mengurangi risiko VTE saat mengonsumsi COC atau HRT. Jika menjalani operasi, pasien harus memberi tahu dokter apakah mereka sedang menjalani perlakuan hormon atau jika mereka memiliki riwayat keluarga dengan VTE, sehingga pencegahan VTE yang sesuai dapat diterapkan.
Setelah kejadian awal VTE untuk perempuan yang menjalani pengobatan hormonal, memperkirakan risiko kumulatif untuk VTE kambuh kembali melintasi luas kisaran 0,4% sampai 5% per tahun, dan 2,3% sampai 9% pada 5 tahun. Perbedaan-perbedaan dalam risiko pada studi-studi tersbut mungkin didasarkan pada tahun studi di mana generasi yang berbeda dari COC bisa digunakan dari waktu ke waktu, dan kriteria inklusi yang berbeda menghasilkan risiko heterogen di berbagai studi yang berbeda. Dalam analisis subgrup terbaru dari REVERSE cohort, perempuan yang berisiko rendah untuk skor HERDOO2, pengguna COC memiliki tingkat pengulangan 0,4% per tahun vs 1,4 % per tahun untuk pengguna non-COC, sementara pengguna COC memiliki tingkat pengulangan 3,5% per tahun vs 6,1% untuk pengguna non-COC. Oleh karena itu faktor-faktor risiko lain untuk VTE harus dipertimbangkan dalam memutuskan durasi antikoagulasi untuk perempuan tersebut.
Dapat diyakinkan bahwa terapi hormonal lanjutan dengan COC saat mendapatkan antikoagulasi terapi tidak terkait dengan peningkatan kekambuhan. Ketika perlakuan antikoagulasi dihentikan, COC atau HRT harus dihentikan untuk meminimalkan risiko pengulangan VTE. Untuk pencegahan kehamilan, bentuk kontrasepsi lain yang tidak membawa peningkatan risiko pengulangan VTE dapat dipertimbangkan seperti IUD progestin-saja atau implan subkutan progestin-saja. Secara keseluruhan, perkiraan risiko berulang VTE yang cukup rendah pada perempuan yang menjalani terapi hormonal dan terapi antikoagulasi jangka panjang tidak dibenarkan karena tidak adanya faktor risiko lainnya.
Selain itu, terdapat banyak kecenderungan pada risiko trombosis perempuan dengan trombofilia saat menjalani terapi hormon. Faktor V Leiden (FVL) dan Mutasi Gen Prothrombin (PGM) adalah 2 bentuk thrombophilias genetik yang umum pada populasi kaukasia, meningkatkan risiko VTE 4-7 kali. Kekurangan antithrombin, PC dan PS jarang terjadi namun jauh lebih kuat dalam risiko trombogenik. Defisiensi antitrombin telah dilaporkan meningkatkan risiko VTE sebanyak 50 kali, sedangkan defisiensi PC dan PS dikaitkan dengan peningkatan risiko VTE sebanyak 10-15 kali. Oleh karena itu, kehadiran suatu trombofilia genetik sangat meningkatkan risiko trombosis pada perempuan yang mendapatkan OC.
Sekali lagi, mengetahui risiko absolut akan membantu menempatkan segala sesuatu dalam perspektif ketika konseling pasien riwayat trombofilia pada pribadi atau keluarga yang diketahui. Risiko absolut VTE pada perempuan dengan FVL atau PGM berkisar antara 0,45 hingga 2 per 100 tahun pil, dan risiko VTE ini mungkin lebih dapat diterima oleh beberapa perempuan bila dibandingkan dengan risiko hamil. Namun, dengan trombofilia yang lebih kuat saat data yang kuat tidak mencukupi, risiko absolut dilaporkan antara 4,3 hingga 4,5 per 100 tahun pil dan disarankan untuk menggunakan metode kontrasepsi alternatif dan lebih berhati-hati.
Meski begitu, penapisan besar rutin yang tidak tepat untuk trombofilia sebelum penggunaan COC tidak direkomendasikan. Pemeriksaan tersebut tidak hemat biaya karena sejumlah besar perempuan perlu diuji dan disarankan untuk berhenti dari penggunaan COC dalam rangka untuk mencegah 1 peristiwa trombotik tunggal. Selain itu, risiko absolut VTE kecil untuk thrombophilias yang lebih ringan dan sebagian besar peristiwa VTE berkembang pada perempuan yang tidak memiliki trombofilia genetik yang diidentifikasi. Namun, pengujian selektif sebelum administrasi COCs mungkin berguna dalam kerabat asimtomatik pengidap trombofilia parah yang terkait dengan banyak peningkatan risiko trombosis, seperti defisiensi Antithrombin, PC dan PS dan homozigositas untuk FV Leiden dan FII G20210A.
Tromboemboli vena terkait kehamilan
Kehamilan, dengan perubahan fisiologisnya, mengarah pada peningkatan tingkat faktor koagulasi (faktor VII, VIII, X dan von Willebrand) seiring penurunan antikoagulan alami (PS). Keadaan hiperkoagulable ini bersama-sama dengan meningkatnya kerentanan terhadap stasis vena di tungkai bawah dan kerusakan endotel pada pembuluh panggul memenuhi semua triad klasik Virchow tentang faktor protrombotik yang mendasari patogenesis gumpalan vena abnormal, memicu VTE.
Risiko VTE pada kehamilan mendekati 1 pada 1000 kehamilan, dengan kejadian serupa pada VTE dalam periode antepartum dan postpartum. Karena periode postpartum lebih pendek dari periode antepartum, risiko VTE harian lebih tinggi dan risiko meningkat ini berlanjut sampai 12 minggu postpartum, dengan risiko terbesar dalam 6 minggu pertama setelah melahirkan.
Emboli paru (pulmonary embolism, PE) bisa berakibat fatal pada 25% pasien bila tidak diobati. Oleh karena itu VTE adalah penyebab utama morbiditas ibu dan mortalitas yang bertanggung jawab atas 17% kematian ibu di populasi negeri barat. Sangat penting untuk mengetahui dan melakukan stratifikasi faktor-faktor risiko untuk VTE yang berkembang pada kehamilan sehingga langkah-langkah pencegahan trombo yang sesuai dapat diterapkan.
Terdapat banyak panduan stratifikasi risiko VTE dan manajemen untuk VTE terkait kehamilan, yang terutama didasarkan pada data yang diekstrapolasikan dari pasien yang tidak hamil dan rangkaian kasus pasien hamil di populasi negara barat. Sangat penting bagi kami untuk mengembangkan pedoman lokal berdasarkan data lokal. Di Singapura, Chapter of Physicians and College of Obstetrics and Gynaecologist bekerja sama untuk meninjau panduan tersebut dan menyediakan data lokal untuk mengembangkan rekomendasi konsensus untuk manajemen VTE yang terkait dengan kehamilan. Stratifikasi risiko VTE diadopsi dari Royal College of Obstetricians and Gynecologists (UK) Greentop Guideline 37a dengan adaptasi berdasarkan data lokal dan masukan dokter.
Faktor-faktor risiko untuk mengembangkan VTE yang termasuk dalam pedoman didasarkan pada riwayat VTE sebelumnya, trombofilia yang diwariskan, faktor risiko yang ada pada pasien, faktor risiko obstetrik, dan faktor risiko transien lainnya. Poin yang diberikan untuk masing-masing faktor risiko ditentukan berdasarkan beratnya risiko trombosis untuk masing-masing faktor risiko. Rekomendasi untuk thrombo-profilaksis didasarkan pada jumlah poin atau skor risiko. Oleh karena itu, nilai total 4 dan lebih tinggi secara antenatal akan dipertimbangkan untuk thromboprophylaxis setelah kehamilan didiagnosis, sedangkan mereka yang mendapatkan 3 poin akan dipertimbangkan untuk thrombo-prophylaxis dari 28 minggu gestasi; strategi postnatal thromboprophylaxis juga didasarkan pada matriks skor.
Karena risiko VTE dinamis dan berubah dengan penampilan faktor-faktor risiko baru atau resolusi faktor-faktor risiko sebelumnya saat kehamilan berlangsung, maka penting untuk mengulangi penilaian terhadap risiko VTE pada berbagai titik waktu sepanjang kehamilan dan periode nifas. Penting pula untuk mengukur risiko perdarahan. Jika pasien tidak cocok dengan antikoagulan profilaksis, profilaksis mekanik dengan alat kompresi atau stoking dapat dipertimbangkan.
Adaptasi yang dibuat dalam rekomendasi konsensus Singapura adalah titik timbang yang diberikan pada trombofilia genetik dan penambahan usia kehamilan. Bentuk yang lebih parah dari thrombophilias genetik seperti kekurangan Antithrombin (AT), defisiensi PC dan PS lebih lazim di Asia dibandingkan dengan populasi barat (defisiensi AT yang paling parah berhubungan dengan peningkatan risiko VTE 50 kali lipat sementara defisiensi PC dan PS meningkatkan risiko hingga 10-15 kali lipat). Grup kerja kami mencapai konsensus bahwa defisiensi antitrombin harus diberikan nilai risiko 4 dan faktor risiko ini sendiri akan membenarkan inisiasi tromboprophylaxis setelah kehamilan didiagnosis.
Pasien dengan defisiensi Protein S atau Protein C dan faktor risiko VTE tambahan seperti riwayat VTE keluarga harus dipertimbangkan untuk antenatal dan postpartum profilaksis (sampai 6 minggu postpartum). Data Asia lainnya diperlukan untuk menentukan signifikansi klinis dan stratifikasi risiko dari trombofilia ini.
Karena data mengenai usia sebagai faktor risiko trombosis dalam literatur saat ini bertolak belakang, kami mempelajari studi lokal baru-baru ini selama periode 12 tahun dari tahun 2004 hingga 2016 di 2 rumah sakit bersalin tersier (KKH dan SGH), dengan mengamati 89 perempuan yang memiliki VTE terkait kehamilan dan 926 kontrol. Ditemukan bahwa usia yang lebih dari atau sama dengan 35 tahun bukanlah faktor risiko yang signifikan secara statistik untuk VTE. Sebuah studi Korea juga menemukan bahwa peningkatan usia tidak berhubungan dengan VTE saat hamil. Namun, studi kohor yang berbasis populasi di Inggris menemukan bahwa di luar kehamilan, perempuan di kelompok usia tertua (35-44 tahun) memiliki tingkat VTE 50% lebih tinggi daripada perempuan berusia 25-34 tahun. Penelitian ini juga menemukan bahwa meskipun laju VTE tidak meningkat seiring bertambahnya usia pada periode antepartum, perempuan berusia 35 tahun ke atas mengalami peningkatan risiko sebesar 70% dibandingkan dengan perempuan berusia 25-34 tahun pada periode postpartum. Berdasarkan bukti yang ada, komite kemudian memutuskan untuk menggunakan usia sebagai faktor risiko trombosis hanya dalam penilaian risiko pascakelahiran untuk risiko trombosis. Usia ibu lanjut pada usia lebih dari 35 tahun sebagai faktor risiko trombosis hanya dimasukkan sebagai bagian dari penilaian pascamelahiran untuk tromboprophylaxis.
Pada pengelolaan VTE baru yang dikonfirmasi, antikoagulasi adalah pilar utama pengobatan. Jika tidak dirawat, 25% deep vein thrombosis (DVT) akan mengembangkan PE yang relevan secara klinis dan ada peningkatan 10-15x di VTE berulang dalam VTE yang tidak dirawat dengan baik. Seseorang tidak dapat terlalu menekankan pentingnya dosis terapeutik yang memadai dan durasi pengobatan antikoagulasi yang sesuai. Dalam pemilihan obat antikoagulan, komplikasi ibu dan janin juga menjadi pilihan ibu. Pada sang ibu, ada komplikasi trombosis yang sedang dirawat dan komplikasi perdarahan karena over-antikoagulasi. Jika obat antikoagulan melintasi plasenta, hal ini dapat menyebabkan teratogenisitas dan komplikasi perdarahan pada janin.
Heparin berat molekul rendah (bahasa Inggris: low molecular weight heparin, LMWH) adalah antikoagulan pilihan dalam pengobatan VTE pada kehamilan. Hal ini disebabkan oleh kemudahan administrasi, risiko osteoporosis yang lebih rendah jika dibandingkan dengan heparin tak terfraksionasi (UFH), mengurangi laju perdarahan dan risiko lebih rendah dari trombositopenia terinduksi heparin. Baik UFH maupun LMWH tidak melintasi plasenta dan tidak terkait dengan risiko teratogenisitas atau perdarahan janin. Antagonis vitamin K harus dihindari karena mereka melintasi plasenta dan menyebabkan embrio warfarin (Hipoplasia midfacial dan tungkai, stippled bone epiphyses). Warfarin juga dikaitkan dengan hilangnya kehamilan dan antikoagulasi janin dan pendarahan. Oleh karena itu, kecuali dalam keadaan yang luar biasa, kami merekomendasikan agar warfarin dihindari. Antikoagulan oral langsung (DOAC) seperti dabigatran, apixaban, edoxaban, dan rivaroksaban tidak direkomendasikan karena melintasi plasenta. Meningkatnya keguguran dan anomali janin telah dilaporkan dan terdapat kurangnya data keamanan pada kehamilan.
Antikoagulasi harus dipertahankan pada dosis terapi antikoagulan selama kehamilan hingga setidaknya 6 minggu postpartum, dan minimal selama 3 bulan. Jika pasien masih hamil setelah durasi antikoagulasi terapi yang memadai, dosis dapat dikurangi menjadi dosis profilaksis. Pasien harus menjalani penilaian risiko VTE lain sebelum penghentian antikoagulasi.
Anestesi epidural untuk persalinan dapat diberikan dengan perhatian tertentu pada waktu pemberian. Keputusan dapat dibuat secara individu setelah berdiskusi dengan pasien. Aman jika PTT normal dan tidak ada pemberian heparin standar selama 4-6 jam yang dilakukan sebelum insersi kateter epidural. Untuk pasien yang menerima LMWH, anestesi epidural dapat diberikan setidaknya 12 jam setelah dosis profilaksis terakhir dan 24 jam setelah dosis terapi LMWH terakhir.
Antikoagulasi dan rencana persalinan harus dilakukan bersamaan dengan anestesi, selain ahli kandungan dan hematologi atau dokter. Operasi Sesar diindikasikan hanya karena alasan obstetrik dan rencana antikoagulasi harus dilakukan untuk mendukung cara persalinan.
Bagi pasien dengan dosis terapi antikoagulasi, pemberian terjadwal dengan penghentian antikoagulasi sebelumnya untuk pasien pada antikoagulasi terapeutik dapat memfasilitasi anestesi epidural dan mengurangi risiko perdarahan ibu. Untuk pasien LMWH dosis profilaksis, kerja spontan mungkin layak dilakukan, dengan penghentian antikoagulasi pada awal kerja sebagai interval 12 jam antara dosis terakhir LMWH profilaksis standar dan kateter epidural akan memungkinkan sebagian besar perempuan untuk menerima anestesi epidural terlepas dari pengiriman terjadwal atau spontan.
Setelah melahirkan, kateter epidural tidak boleh dilepas dalam waktu 24 jam sejak injeksi LMWH terapeutik terbaru. LMWH tidak boleh diberikan sampai setidaknya 4 jam setelah penggunaan anestesi tulang belakang atau setelah pelepasan kateter epidural. Jika pasien tidak berisiko tinggi mengalami pendarahan, dengan hemostasis terjamin, memiliki fungsi ginjal normal dan tidak ada koagulopati serta pemulihan neurologis lengkap setelah anestesi epidural, dosis profilaksis LMWH dapat dimulai kembali 4-6 jam setelah melahirkan dan terapi LMWH dimulai kembali 24 jam setelah melahirkan. Menyusui aman untuk bayi ketika ibu mendapatkan LMWH atau warfarin. DOAC tidak dianjurkan pada ibu menyusui karena disekresikan ke ASI dan terdapat kekurangan data keamanan.
Referensi:
[1] Oral contraceptives and hormone replacement therapy: How strong a risk factor for venous thromboembolism? Leslie Skeith a,, Gr´egoire Le Gal , Marc A. Rodger. Thrombosis Research 202 (2021) 134–138
[2] Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium RCOG Green-top Guideline No. 37a, 2015
[3] CONSENSUS STATEMENT on VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY – RECOMMENDATIONS FOR PREVENTION, TREATMENT AND INVESTIGATION. College of Obstetricians and Gynaecologists (COGS), Chapter of Haematologists, College of Physicians, Singapore.
