台湾は、新生児の大半に対してデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）（主に男児に発生する重篤な遺伝性疾患）スクリーニングを定期的に実施している、世界でも数少ない国と地域の1つです。しかし、DMDの科学的理解と治療が継続的に進歩する中、近い将来、より多くの国がこの疾患を新生児スクリーニング（NBS）パネルに追加することを検討する可能性があります。
DMDは、筋肉機能の進行性の喪失および早期死亡を引き起こす困難な疾患です。DMDの男児の大半は出生時には健康に見え、症状の徴候、特に筋力低下と運動技能の困難を幼児期に示すようになります。一般的には発症が遅く軽微であるため、診断までの道のりは長く、 費用がかかり、介護者にとって感情的に困難となる可能性があります。
DMDをNBSのパネルに追加する際には、症状の早期検出によって診断の過程が長くなることを避け、積極的な治療を可能にし、患者と介護者の転帰を改善できる複雑なライフプランニングの決定により多くの時間を費やすことができると期待する人もいます。米国に拠点を置く研究およびアドボカシーグループであるEveryLife Foundation for Rare Diseasesの最近の研究では、早期診断も医療制度の大幅なコスト削減につながる可能性があることが示されています[1]。
DMDに対するNBSの実践的な考慮事項と潜在的な利点をよりよく理解するために、Lab Insightsは、National Taiwan University Hospital（NTUH）のNewborn Screening Centreを現在指導している小児科医で医療遺伝学者のDr Yin-Hsiu Chienと話をしました。NTUHでDMDのNBSのパイロットを率いることに加えて、同氏はその方法と結果を説明するジャーナル記事の筆頭著者でもあります[2]。
DMDスクリーニングパイロットの立ち上げ
DMDのNBSのパイロット開始は、2021年2月、台湾の3つの主要な公共部門NBSセンターの1つを運営するNTUHで初めて試験的に実施されました。NTUHのDr Chienと同僚は、台湾で初めて、そして世界で初めて、DMDスクリーニングの潜在的な利点を認識しました。
「DMDスクリーニングはいくつかの理由から重要だと考えました」とDr Chienは言います。「出生男児5000人に1人の割合で生じるため、他の希少遺伝病と比較して有病率は比較的高くなっています。これはまたX連鎖疾患であり、再発のリスクを考えると、早期発見は生殖計画を立てる上でも役立つ可能性があります。最後に、最も重要なことは、多くの有望な治療法が開発中であり、早期の介入がより良好な予後につながる可能性があることを我々は知っている。」
また、DMDスクリーニング用のFDA承認IVDキットは、NTUHがパイロットを開始した時点で利用可能であり、他の国や地域での以前の研究よりも迅速に開始できるようになったと述べています。最初の50,572人の新生児をカバーし、確認された3人のDMD症例を同定したそのパイロットの結果は、2022年5月に公表されました。 それ以来、台湾の他の2つのNBSスクリーニングセンターもDMDスクリーニングを採用しました。
今日、DMDスクリーニングは標準的な政府資金によるパネルの上に位置し、親からの自己負担の支払いを必要とする「拡張パネル」の一部として台湾の新生児に提供されています。台湾の親の90%以上が拡張パネルを選択しているため、台湾の新生児の大多数は出生時に DMDスクリーニングを受けています（台湾のNBSシステムがどのように構成されているかについての詳細については、Lab InsightsのDr Chienによる以前のQ&Aを参照）。
台湾でのDMDスクリーニングの仕組み
DMDの生化学スクリーニングは、クレアチンキナーゼ（CK-MM）を測定します。クレアチンキナーゼは、この疾患の患者では出生時に一般的に上昇する筋損傷マーカーです。最初の試料は、他のNBS試験に使用されるのと同じ乾燥血液スポット（DBS）試料から採取されます。その後の試料は追加の採血を必要とします。
NTUHパイロットでは、Dr Chienらは、生後数日以内にCK-MMを測定することによって開始される多段階プロトコルを決定しました。CK-MM範囲の上位1%の乳児は、正期産児で750ng/mL以上、早産児で650ng/mL以上に達し、再検査のフラグが立てられました。このカットオフ値範囲は中国で実施された過去の治験を参考に設定したもので、偽陽性を制限するようにデザインされていますが、真陽性が失われることはありません。
次いで、上位1%の乳児を2週間後に再検査し、少なくとも300ng/mL以上のCK-MM値を有する乳児を3回目に再検査しました。また、追加のリスク因子を評価するために家族歴を取得し、DMDおよび他の神経筋疾患をカバーする次世代シーケンシング（NGS）パネルを介してさらなる試験を受けました（NGS試験は出生時に採取されたものと同じ乾燥血液スポット試料で実施されました）。
別のプロトコルを探る
CK-MMの1つの課題は、DMDに対して高度に特異的なマーカーではないということです。CK-MM高値は、分娩時外傷またはその他の状況によっても引き起こされる可能性があるため、新生児に対する初回スクリーニングの結果は偽陽性率が高いことが多くあります。したがって、試験精度を改善するために、様々な試験にわたって代替プロトコルが検討されてきました。
いくつかの研究は、CK-MM再試験のために異なるカットオフ閾値を選択しています。「以前の研究は、DMDにおけるCK-MMが新生児では典型的に1,000ng/mLを超えるが、一過性の上昇は400～500ng/mLの範囲である可能性がより高いことを示唆しています」とDr Chienは観察します。「しかし、良い分離にもかかわらず、偽陰性のリスクを抑えたいと考え、上位1%の再スクリーニングに固執しました。」
また、神経筋パネルや全エクソームまたはゲノム検査を介した検査を含め、NGSを第2段階またはさらには 第1段階の検査として使用することも技術的に可能です。これは、2回目のCK-MMスクリーニングのために再び来ることができない親にとって特に有益であるが、スクリーニングの総コストも増加するでしょう。さらにDr Chienは、「我々はまだ全ての遺伝的変異を理解していないので」CK-MMを介した生化学的検査を並行して行う必要があると考えています。
親に結果を説明する
新生児のDMDスクリーニングで困難な点は、結果を親に説明することです。新生児のCK-MM値が上位1%の親では、過度の警報を引き起こすことなく、再スクリーニングの重要性と目的を確実に理解することが重要です。
「私たちの保育室は両親との絆が最も強い傾向にあるため、通常はコミュニケーションのほとんどを管理しています」とDr Chienは言います。「私たちは、すべての家族に再スクリーニングのために戻ってくることを奨励していますが、CK-MM値が特に高く、他の臨床的要因で説明されていない家族については、特に強い奨励を提供するかもしれません。」
最終的にDMDの遺伝子診断を受けた親については、臨床医および遺伝カウンセラーは、悲嘆、痛み、恐怖およびその他の否定的な感情を誘発することが多い、壊滅的で人生を変える診断を提供するという深い課題に直面します。しかし、Dr Chienは、新しい治療法がより楽観的な見通しを提供することを期待しています。
「新生児のDMDスクリーニングは台湾に滞在するためにここにあります」と同氏は言います。「このアプローチの価値と、陽性反応を示した人々の次のステップは、ここで利用できるより良い治療選択肢がある場合にははるかに明確になります。」
本記事は、Roche Diagnostics Asia Pacificの医療エンゲージメントリードであるWill Greeneが執筆し、教育コンテンツとコミュニティ構築を通じて新生児スクリーニングと希少疾病診断のベストプラクティスを推進するイニシアチブであるProject Strongbowを共同でリードしています。 このトピックに関する記事とビデオの詳細については、新生児スクリーニングページをご覧ください。
参考文献：
[1] The Cost of Delayed Diagnosis in Rare Disease: A Health Economic Study (2023) EveryLife Foundation.以下で入手可能です。https://everylifefoundation.org/wp-content/uploads/2023/09/EveryLife-Cost-of-Delayed-Diagnosis-in-Rare-Disease_Final-Full-Study-Report_0914223.pdf
[2] Chien, Y.-H. et al. (2022) ‘Duchenne muscular dystrophy newborn screening: The first 50,000 newborns screened in Taiwan’, Neurological Sciences, 43(7), pp. 4563-4566. doi:10.1007/s10072-022-06128-2.
[3]https://www.labinsights.com/get-inspired/content/newborn-screening-taiwan-qa-dr-yin-hsiu-nancy-chien
