子宮頸がんが世界中の女性の生活にどのように影響を及ぼしているのか、そしてこの病気を世界的に排除するために組織が進めている取り組みについて詳しくは、Conquering Cancer campaign（がん克服キャンペーン）をご覧ください。キャンペーンに関連する動画はこちら。
この記事は、女性の健康領域における診断をテーマとした新シリーズの一つです。年間を通して、より多くのストーリーや関連コンテンツを追加していきます。
2020年に米国FDAは、p16/Ki-67二重染色技術を承認し[1]、現在の細胞診やHPV16/18型の判定を組み合わせた方法よりも高い精度で子宮頸がんトリアージを行えることを示しました[2]。この技術開発は、予防可能性が非常に高い疾患の管理において、患者さんの転帰を改善し、医療費の削減にも大きく寄与することが期待されています。
トリアージにおけるp16/Ki-67二重染色バイオマーカーの価値
近年、一次HPVスクリーニングは多くの国で改善しており、現在Pap細胞診およびHPV DNA検査による拡張プログラムを提供している。HPV感染が必ずしも子宮頸がんに進行するわけではないため、一次のHPV検査で陽性となった後も、女性は自分の子宮頸がんリスクの程度を判定するためのトリアージ検査を受ける必要があります。 すべての陽性症例に対してコルポスコピーという侵襲的な検査を行うのは非現実的です。コルポスコピーは費用がかかるうえ、HPV感染の大部分が一過性で自然消退することを踏まえると、患者に不要なストレスを与える処置だからです。
現在、ほとんどの国で用いられているトリアージの選択肢には、細胞診の単独使用またはHPV遺伝子型判定との同時検査が含まれます。しかし、細胞診に基づく方法は資源集約的であることが知られており、その結果は解釈の余地が大きいことが指摘されています[3]。HPV遺伝子型判定は、Pap細胞診に伴う不確実性の一部を軽減することを目的としていますが、HPV陽性の結果が返された場合に、患者と臨床医の双方に完全な安心を提供することはできません。
トリアージにおけるバイオマーカーp16/Ki-67の染色については、ここ数年にわたり複数の研究で検討されています[4]。これら2つのバイオマーカーは正常細胞では相互排他的であるため、両方が陽性であることは、細胞が形質転換を伴うHPV感染を受けており、患者のリスクが高いことを意味します。
2021年7月に結果が公表された画期的なImproving Primary Screening and Colposcopy Triage（IMPACT）試験[2]では、米国において25〜65歳の適格女性35,000人以上を対象に1年間追跡しています。この試験では、p16およびKi-67の二重バイオマーカー染色の使用を、(a)Pap細胞診単独および(b)HPV16/18遺伝子型判定との同時検査と比較して評価しました。主な所見を以下に示します。
- 二重バイオマーカー染色は、子宮頸部疾患の検出においてより効率的です。 CIN2の病変ステージでは、Pap細胞診単独の検出率は65.9％であり、HPV16/18遺伝子型判定との同時検査では76.4％でした。二重バイオマーカー染色の検出率は86.5％でした。この傾向は、CIN3段階の疾患を検出する場合にも当てはまります。コルポスコピーにエスカレーションされた患者のうち、Pap細胞診でトリアージされた患者よりも、二重染色でトリアージされた女性のほうが疾患を有することがより多く確認されました。
- 二重染色バイオマーカーはリスク層別化が可能です。 HPV16/18ジェノタイピングは、高リスク型である16型および18型の検出には有用ですが、頻度は低いものの子宮頸がんの発症に関連する残り12種類の型については反映されません。12のHPV非16/18型の群内において、二重バイオマーカー染色は、患者を高リスクまたは低リスクの群に層別化することができます。
- 二重染色バイオマーカーは、Pap細胞診よりも優れたリスク層別化能を示します。 Pap細胞診もトリアージに使用されていますが、二重染色バイオマーカーは、リスク層別化において細胞診ベースの方法よりも優れていることを示しています。有意な高リスク群では、二重染色は19.6％のリスク検出に対し、Pap細胞診は17.8％の検出率でした。低リスク群では、二重染色は3.6％〜7.4％でPap細胞診を上回りました。
明らかに、二重バイオマーカー染色は、正確であり、誤解の余地がない検査法です。また、結果が陰性であった場合に患者が“曖昧さのない状態”を得られるため、女性が自身の医療の進行状況をより良く把握できるようになります。二重染色は、追跡受診の失効を防ぐことに役立ちます。追跡受診の失効は、10人中4人（すなわち40％）で起こることが示されています[5]。
この有益性から、フランスやドイツのような国々では、p16/Ki-67二重バイオマーカー染色を臨床ガイドラインへ導入しており、今後さらに多くの国で臨床実践に組み込まれると予想されています。
世界保健機関(WHO)の90～70～90の目標達成
HPVワクチン接種を補完する二重染色技術は重要なアプローチであり、子宮頸部病変に対する初期の防御手段の一つとして評価されています。発がん性HPV株に関連する14の遺伝子型のうち、ほとんどのHPVワクチンは、最も一般的な高リスク株であるHPV16型およびHPV18型の2種類に対して非常に高い予防効果を示します[3]。それでも、他の型による感染は引き続き発生し得るため、スクリーニングとトリアージは今後も欠かすことのできないものです。
診断の価値は、2020年に発表された世界保健機関の子宮頸がん撲滅を加速させるためのグローバル戦略において明確に示されており、ワクチン接種、スクリーニング、治療という3つのアプローチから構成されています。この「90-70-90」の目標は、女の子の90％が15歳までにHPVに対する完全なワクチン接種を受けること、女性の70％が35歳までおよび45歳までに一度は高性能検査でスクリーニングを受けること、そして子宮頸部疾患と診断された女性の90％が適切な治療を受けることを保証することを目的としています。
2020年に子宮頸がんと診断された女性は604,000人、死亡者数は342,000人であり、子宮頸がんは依然として女性において4番目に多いがんとなっています[6]。スクリーニングに関しては、高性能な検査を一貫して用いることと早期発見を徹底することが、100％予防可能ながんを克服するための中心的な要素となります。
トリアージスクリーニングに追加できる強力なツールが加わることで、より多くの国が2030年までに「90-70-90」目標を達成する道筋に乗り、次の世紀のうちに子宮頸がんのない段階を実現できるようになります。
参考文献:
[1] Accessdata.fda.gov.2022. Premarket Approval (PMA). [online]入手先：
[2] Wright, T., Stoler, M., Ranger-Moore, J., Fang, Q., Volkir, P., Safaeian, M.and Ridder, R., 2021. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial.International Journal of Cancer, 150(3), pp.461-471.
[3] Safaeian, M., Solomon, D.and Castle, P., 2007. Cervical Cancer Prevention—Cervical Screening: Science in Evolution.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, 34(4), pp.739-760.
[4] Wentzensen, N., Schwartz, L., Zuna, R., Smith, K., Mathews, C., Gold, M., Allen, R., Zhang, R., Dunn, S., Walker, J.and Schiffman, M., 2012. Performance of p16/Ki-67 Immunostaining to Detect Cervical Cancer Precursors in a Colposcopy Referral Population.Clinical Cancer Research, 18(15), pp.4154-4162.
[5] Rebolj, M.and Lynge, E., 2010. Incomplete follow-up of positive HPV tests: overview of randomized controlled trials on primary cervical screening.British Journal of Cancer, 103(3), pp.310-314.
[6] World Health Organization Fact Sheet on Cervical Cancer.以下より入手できます：
