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2020년 미국 FDA는 p16/Ki-67 이중 염색 기술의 사용을 승인했으며[1], 이는 현재 세포 검사 또는 HPV16/18 유전자형을 사용한 동시 검사보다 더 정확한 진단 및 더 큰 위험 계층화를 가능하게 하여 자궁경부암 분류를 발전시키기 위해 설정되었습니다[2]. 이 발전으로 매우 예방 가능한 질병을 관리하는 데 있어 환자 결과를 개선하고 비용을 절감하는 큰 가능성을 보여줍니다.
분류에서 p16/Ki‑67 이중 염색 바이오마커의 값
최근 몇 년 동안, 일차 HPV 선별 검사는 많은 국가에서 개선되었으며, 현재는 Pap 세포 검사 및 HPV DNA 검사를 통한 확장된 프로그램을 제공합니다. HPV 감염이 반드시 자궁경부암으로 이어지는 것은 아니기 때문에, 여성들은 여전히 자궁경부암 위험 수준을 결정하기 위해 1차 양성 HPV 검사 후 분류 선별검사를 받아야 합니다. 모든 양성 환자를 침습적 시술인 질경 검사로 검사하는 것은 비용이 많이 들 뿐만 아니라 환자에게 불필요한 스트레스를 주기 때문에 비현실적입니다. 특히 대부분의 HPV 감염이 일시적이고 자가 제거된다는 점을 고려할 때 더욱 그렇습니다.
대부분의 국가에서 현재 분류 옵션에는 세포 검사 단독 또는 HPV 유전자형 검사와 동시 검사가 포함됩니다. 그러나 세포 검사 기반 방법은 자원 집약적인 것으로 알려져 있으며 결과 또한 해석에 열려 있습니다 [3]. HPV 유전자형 분석은 Pap 세포 검사의 불확실성을 일부 완화하는 것을 목표로 하지만, HPV 양성 결과가 나왔을 때 환자와 임상의가 완전한 확신하도록 할 수는 없습니다.
분류를 위한 바이오마커 p16/Ki-67 염색은 수년 동안 여러 연구의 대상이 되어 왔습니다[4]. 이 두 바이오마커는 정상 세포에서 상호 배타적이기 때문에, 둘 모두가 나타나면 세포가 HPV 감염을 겪고 있으며 환자가 더 큰 위험에 처해 있음을 시사합니다.
2021년 7월에 연구 결과를 발표한 획기적인 1차 스크리닝 및 질경 검사 분류 개선(IMPACT) 시험[2]에는 35,000명이 넘는 적격한 여성(25~65세)이 참여했으며 미국에서 1년 동안 추적관찰했습니다. 이 연구에서는 (a) Pap 세포 검사 단독 및 (b) HPV16/18 유전자형을 사용한 동시 검사와 비교하여 p16 및 Ki-67에 대한 이중 바이오마커 염색의 사용을 평가했습니다. 다음과 같은 중요한 발견이 있었습니다.
- 이중 염색 바이오마커는 자궁경부 질환을 검출하는 데 더 효율적이었습니다. 자궁경부이형성증 2단계(CIN2)에서, Pap 세포 검사 단독은 65.9%, 동시 검사와 함께 76.4%의 비율로 검출할 수 있었습니다. 이중 바이오마커 염색은 86.5% 확률로 검출할 수 있었습니다. 이러한 경향은 3단계(CIN3)에서 질병을 검출하는 데에도 유지되었습니다. 질경 검사도 받은 환자 중, Pap 세포 검사보다 이중 염색법으로 더 많은 여성이 분류되었습니다.
- 이중 염색 바이오마커는 위험을 계층화할 수 있습니다. HPV16/18 유전자형은 고위험 균주 16 및 18의 존재를 검출하는 데 가치가 있지만, 흔하지는 않지만 여전히 자궁경부암을 유발하는 연관성이 있는 12가지 균주를 분류하지는 못합니다. 12가지 다른 HPV 양성 균주의 군 내에서, 이중 바이오마커 염색은 환자를 유의미한 위험의 군 또는 낮은 위험에 처해 있는 군으로 더욱 계층화할 수 있습니다.
- 이중 염색 바이오마커는 Pap 세포 검사보다 위험을 더 잘 계층화할 수 있습니다. Pap 세포 검사 또한 분류에 사용되지만, 이중 염색 바이오마커는 위험 계층화 면에서 세포 검사 기반 방법에 비해 이점을 보여줍니다. 유의한 위험군에서, 이중 염색은 19.6%에서 위험을 검출할 수 있었고 Pap 세포학 위험 검출 확률은 17.8%였습니다. 저위험군 내에서 이중 염색은 또한 3.6%로 Pap 세포 검사 결과인 7.4%를 능가하는 결과를 보여주었습니다.
분명히, 이중 바이오마커 염색은 정확하고 오해의 여지를 남기지 않는 스크리닝 방법입니다. 또한 음성 결과가 이전까지 모호했다면 이제 확실한 무질병 상태를 보여주므로 여성들이 건강을 더 잘 관리할 수 있습니다. 이중 염색은 10명의 여성 환자 중 4명에서 나타나는 추적관찰 실패에 대해 걱정할 필요가 없으므로 임상의에게도 큰 가치를 제공합니다[5].
이 점을 감안해 프랑스 및 독일과 같은 국가는 p16/ki-67 이중 바이오마커 염색을 임상 지침에 통합했으며 훨씬 더 많은 국가에서 임상 실무에 사용하고 있습니다.
세계 보건 기구의 90-70-90 목표 달성
이중 염색 기술은 자궁경부암에 대응하는 1차 방어선으로 간주되기도 하는 HPV 백신 접종에 대한 중요한 보완책입니다. 암을 유발하는 HPV 계통과 관련된 14가지 유전자형 중 대부분의 HPV 백신은 가장 흔한 2가지 고위험 계통인 HPV 16형과 HPV 18형에 대해 매우 효과적인 예방 효과를 보입니다[3]. 그러나 다른 균주로부터의 감염은 여전히 발생할 수 있으므로 선별검사 및 분류가 항상 필요합니다.
진단의 가치가 2020년 발표된 세계보건기구의 자궁경부암 퇴치 가속화를 위한 글로벌 전략에서 분명히 드러나며, 여기에는 예방접종, 스크리닝 및 치료 3가지 접근 방식이 포함됩니다. ’90-70-90’의 목표는 소녀의 90%가 15 세까지 HPV 예방 접종을 완료하고, 여성의 70%가 35세까지, 그리고 45세까지 다시 고성능 테스트로 스크리닝하며, 자궁 경부 질환이 확인된 여성의 90%가 치료를 받는 것이었습니다.
2020년 자궁경부암 진단을 받은 여성이 604,000명이고, 이 질환으로 인해 342,000명이 사망함에 따라 자궁경부암은 여전히 여성 중 4번째로 흔한 암 유형으로 남아 있습니다[6]. 선별검사 측면에서, 높은 품질 검사의 일관성과 조기 발견으로 100% 예방 가능한 암 근절의 핵심이 될 것입니다.
분류 스크리닝에 추가할 강력한 도구를 통해 이제 더 많은 국가가 2030년까지 90-70-90 목표를 달성하고 다음 세기 내에 자궁경부암이 없는 단계를 설정하는 궤도에 오를 수 있습니다.
참고문헌: [1] Accessdata.fda.gov. 2022. 시판 전 승인(PMA). [온라인] 웹사이트:
[2] Wright, T., Stoler, M., Ranger-Moore, J., Fang, Q., Volkir, P., Safaeian, M.and Ridder, R., 2021. Clinical validation of p16/Ki‐67 dual‐stained cytology triage of HPV ‐positive women: Results from the IMPACT trial. International Journal of Cancer, 150(3), pp.461-471.
[3] Safaeian, M., Solomon, D.and Castle, P., 2007. Cervical Cancer Prevention—Cervical Screening: Science in Evolution. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, 34(4), pp.739-760.
[4] Wentzensen, N., Schwartz, L., Zuna, R., Smith, K., Mathews, C., Gold, M., Allen, R., Zhang, R., Dunn, S., Walker, J.and Schiffman, M., 2012. Performance of p16/Ki-67 Immunostaining to Detect Cervical Cancer Precursors in a Colposcopy Referral Population. Clinical Cancer Research, 18(15), pp.4154-4162.
[5] Rebolj, M.and Lynge, E., 2010. Incomplete follow-up of positive HPV tests: overview of randomised controlled trials on primary cervical screening. British Journal of Cancer, 103(3), pp.310-314.
[6] 자궁경부암에 대한 세계보건기구 팩트 시트. 입수처:
