Jong-Hee Chae 教授是韩国最知名的罕见遗传病专家之一，同时也是韩国领先的学术性医学机构之一 Seoul National University Hospital (SNUH) 的临床基因组医学系教授兼罕见病中心主任。
在 Chae 教授的众多职责中，她在多个旨在改善韩国罕见病诊断的重要项目中发挥着关键作用。在最近与 Lab Insights 的讨论中，她分享了工作的最新进展，并对缩短患者诊断历程所需的条件提出了看法。
SNUH Rare Disease Centre 的临床诊断
SNUH Rare Disease Centre 成立于 2010 年，将自身定位为韩国首个面向罕见病患者的多学科、综合性医疗系统。作为中心主任，Chae 教授负责监管 70 多个儿科及成人患者诊所（她还是儿科神经科医生，在 SNUH Children’s Hospital 为患者看诊）。
对于尚未确诊的患者，SNUH Rare Disease Centre 提供韩国最先进的基因检测。虽然全国大多数儿童医院都有能力进行常规基因检测，例如使用市售的 NGS 组合检测和基因芯片，但 SNUH 往往会接手最复杂及最具挑战性的病例。
SNUH Rare Disease Centre 的一个主要关注领域是对有症状的患者进行快速基因组测序。与通常需要数月才能完成的常规基因检测相比，Chae 教授的研究中心通常能够在几周或更短的时间内提供检测结果，尤其是针对新生儿或儿科重症监护病房的紧急病例。韩国国家医疗保险计划不包括此类快速检测服务，但患者有时可通过医院、公共卫生项目或地方非政府组织 (NGO) 获得资金支持。
SNUH Rare Disease Centre 的一种快速检测方法主要通过 NGS 检测组合完成，Chae 教授与当地私营公司 MedySapiens 共同开发了这种检测组合，该公司在尖端人工智能 (AI)、生物信息学和基因组学的交叉领域开发产品和服务。该检测组合涵盖了大约 270 个基因，主要针对在韩国已具备高效治疗手段的疾病。该基因列表定期更新，以跟上基因组医学及报销政策的最新进展。
Chae 教授表示，与韩国现有的更全面的测序服务相比，SNUH Rare Disease Centre 的 NGS 检测组合成本更低，且检测周期更短。该检测还可利用韩国几乎所有新生儿都会接受的标准疾病筛检中所采集的干血斑 (DBS) 样本进行，因此通常无需额外抽血或大量样本，因为额外抽血或大量样本对于新生儿或危重患儿而言尤往往并不可取。
对于疑似患有本检测组合以外的病症或已在其他中心接受更常规的基因检测的患者，另一种选择是进行基于三位体的快速全外显子组或基因组测序 (rWES/rWGS)。Chae 教授表示，这更有可能带来比常规检测更多的结果，但也需要从患者和父母双方身上额外抽血，同时也需要更多的临床和信息学专业知识来解释结果。
rWES 和 rWGS 也比组合检测成本更高。此类检测不在国家保险的覆盖范围内，但患者有时可以通过 Lee Kun-Hee Childhood Cancer & Rare Disease 项目等获得资金，该项目是一个为期 10 年的研究及公共卫生项目，纳入 600 亿韩元（合 4400 万美元）用于支持儿科罕见病的诊断与临床服务 [1]。尽管相关资金会分配给韩国多家医疗中心，但该计划的大部分检测与协调工作均由 SNUH 医院承担。
推动罕见病诊断研究
即使在 SNUH Rare Disease Centre 进行了大量检测，Chae 教授仍感叹道，她诊所超过一半的患者仍难以得到准确及时的诊断。因此，她还花大量时间参与基因组研究项目，旨在推动检测创新，提高诊断检出率，并改善整体质量、速度和成本。
韩国在基因检测领域拥有强大的创业生态系统，其中某些项目主要通过与私营公司的伙伴关系推动。例如，Chae 教授与罕见病检测及技术服务提供商 3billion 合作，共同开发基于基因型-表型数据的 AI 驱动的基因变异分析软件。她表示，其系统已经具备了针对罕见变异的强大分析能力，而且还在不断改进。
Chae 教授还与许多公共部门的研究项目合作，特别是韩国国家生物大数据项目 (NPBBD)，该项目是一项多部委倡议，旨在为韩国人口开发结合基因组和临床信息的数据集。该项目于 2020 年启动，初期以罕见病患者队列作为首批试点对象。SNUH 是该项目的领先中心之一，在该初期队列中引入了数千名患者进行家系三联 WGS 检测。
Chae 教授表示，在韩国生物银行项目试点阶段的招募工作中，他们主要关注未确诊的病例，以及结果具有高度临床变异性的已知罕见病患者，例如杜兴氏肌营养不良（进行性肌营养不良）或 Rett 综合征，而 WGS 数据更有可能为治疗开发提供线索。他们目前正基于这一目的分析这些数据。
与其他国家/地区的其他公共部门生物银行项目类似，NPBBD 目前正在启动第二阶段，旨在招募更多患者队列，包括常见病和健康对照患者，以及更多罕见病患者，人数最多可达 100 万。Chae 教授仍然是该项目的顾问，倡导其负责人制定稳健的计划，与研究人员共享数据，并在未来几年纳入长读段测序数据。
Chae 教授还深入参与了韩国未诊断疾病项目 (K-UDP)，该项目是 Undiagnosed Diseases Network International (UDNI) 的成员机构。除了帮助在韩国启动该项目并发布其工作成果 [2] 外，她计划于 2024 年 9 月 5 日至 7 日在首尔的 SNUH 主持召开 UDNI 10 周年会议。
韩国新生儿筛查的愿景
在罕见病研究和诊断领域的众多活动中，SNUH 运营着该国的一个新生儿筛查 (NBS) 实验室。Chae 教授表示，在韩国政府的资助下，公共 NBS 系统可以为 60 多种疾病提供生化检测。
尽管全球许多国家/地区都在为 SMA 和 SCID 等疾病向 NBS 检测组合添加分子检测，但 Chae 教授指出，韩国的公共 NBS 系统不包含任何基因组筛查。目前，韩国的国家保险仅覆盖有症状患者的诊断级基因组检测。此外，地方法律要求基因检测必须获得特别同意，这不仅给临床医生增加了额外的行政负担，也对在私营市场开展分子检测形成了阻力。
为补充政府资助的 NBS 组合检测，许多韩国父母会自费购买当地市场通称为”G 扫描”的检测服务。Chae 教授表示，这类服务本质上是针对无症状儿童进行染色体微缺失与微重复检测的基因芯片技术。当地许多公司都提供这种服务，并在分娩中心打出大量广告。韩国国家保险不为此类服务提供保险，但某些私人保险计划纳入了此类服务。
Chae 教授认为，这种 NBS 系统对于患者而言属于次优级选项。她希望看到更多的分子检测被纳入到公共和私人 NBS 组合检测中，并希望看到大规模的研究项目来评估韩国 NBS 下一代测序的潜力。世界其他许多发达国家已开展此类项目，但韩国还未实施。
“我们必须努力改进新生儿基因组筛查服务”，她表示，“尽管出生率正在下降，但父母对婴儿健康管理的关注却日益增强。G 扫描服务检测出的疾病类型，大多在临床治疗上缺乏有效干预手段。我们需要找到更好的方法来帮助最能受益的儿童。”
鉴于其他许多国家/地区继续采用基因组 NBS，在韩国采用该技术似乎已成必然。即便如此，要实现罕见病患者及其护理者迫切需要的变革，仍需依靠整个生态系统中各方参与者的共同努力，以及像 Chae 教授这样的罕见病领域先驱者的持续引领。
本文由 Roche Diagnostics Asia Pacific 医疗事务负责人 Will Greene 撰写，并得到了 Roche Diagnostics Korea 团队和 Roche Pharmaceuticals Korea 团队的支持。本文作者在此感谢以下罕见病诊断领域专家为本文提供的背景信息与专业支持：Catholic University of Korea 的 Seoul St Mary’s Hospital 检验医学科教授 Myungshin Kim 博士、MedySapiens 公司首席执行官 Sanggoo Kang，以及 3billion 公司首席执行官 Changwon Keum。
参考资料：
[1] http://www.snuh.org/global/en/about/newsView.do?bbs_no=6483
[2] Kim, S.Y. et al. (2022) ‘The Korean undiagnosed diseases program phase I: Expansion of the Nationwide Network and the development of long-term infrastructure’, Orphanet Journal of Rare Diseases, 17(1). doi:10.1186/s13023-022-02520-5.
