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本文是“女性健康”诊断系列文章之一。我们将在全年持续添加更多相关故事和内容。
2020 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 正式批准 p16/Ki-67 双重染色技术投入使用[1]。这一技术有望凭借比当前细胞学检查，或是与 HPV16/18 基因分型联合检测更为精准的诊断，以及更细致的风险分层能力，推动宫颈癌分诊工作取得进步[2]。这一发展态势，对于改善患者治疗效果、降低这一高度可预防性疾病的管理成本而言，蕴含着巨大潜力。
p16/Ki-67 双重染色生物标志物在分诊中的价值
近年来，许多国家/地区在初级 HPV 筛查方面取得了显著进展，目前纷纷推出包括巴氏细胞学检查与 HPV DNA 检测的综合性筛查项目。由于 HPV 感染并不一定会引发宫颈癌，女性在初级 HPV 检测呈阳性后，仍需进一步接受分诊筛查，以明确自身宫颈癌风险等级。若将每一个阳性病例都直接转诊进行阴道镜检查这一创作性操作，，显然不切实际。阴道镜检查不仅成本高昂，还会给患者 带来不必要的压力。尤其考虑到大多数 HPV 感染具有暂时性，能够自行清除。
当前，多数国家/地区的分诊方案主要包含单独开展细胞学检查，或是与 HPV 基因分型联合检测这两种方式。然而，基于细胞学检查的方法存在资源消耗大、结果解读主观性强的问题[3]。HPV 基因分型虽旨在减少巴氏细胞学检查带来的部分不确定性，但当 HPV 检测结果呈阳性时，它仍无法为患者和临床医生提供充分的依据。
多年来，多项研究围绕在分诊中运用 p16/Ki-67 生物标志物染色展开了深入探讨[4]。由于这两种生物标志物在正常细胞中不会同时出现，因此，若在检测中同时发现这两种标志物，则表明细胞正经历 HPV 感染引发的转化过程，患者面临更高的患病风险。
具有里程碑意义的“改进初级筛查和阴道镜分诊 (IMPACT) 试验”[2]于 2021 年 7 月公布了研究成果。该试验在美国针对超过 35,000 名符合条件的女性（年龄处于 25 至 65 岁之间）展开了为期一年的跟踪研究。试验评估了 p16 和 Ki-67 双重生物标志物染色技术，与 (a) 单独巴氏细胞学检查、 (b) 与 HPV16/18 基因分型联合检测这两种方式的效果对比。以下是部分关键发现：
- 双重染色生物标志物在宫颈疾病检测方面效率更高。 在 CIN2 疾病阶段，单独巴氏细胞学检查的检测率为 65.9%，联合检测的检测率为76.4%，而双重生物标志物染色的检测率高达 86.5%。在 CIN3 疾病阶段，这一优势同样显著。在转诊进行阴道镜检查的人群中，采用双重染色技术分诊的女性中，被确诊患有疾病的人数比例，高于采用巴氏细胞学分诊的女性。
- 双重染色生物标志物具备风险分层能力。 虽然 HPV16/18 基因分型在检测高危型 HPV 16 和 18 这两类病毒方面具有重要价值，但它无法识别另外 12 种虽不常见却仍与宫颈癌发病相关的 HPV 类型。在这 12 种其他 HPV 阳性类型当中，双重生物标志物染色技术能够进一步将患者细分为高风险组和低风险组。
- 双重染色生物标志物在风险分层方面优于巴氏细胞学检查。 巴氏细胞学检查同样用于分诊，然而在风险分层方面，双重染色生物标志物优于基于细胞学的方法。在高风险组中，双重染色检测出风险的占比为 19.6%，而巴氏细胞学检查检测出风险的占比为 17.8%。在低风险组中，双重染色检测的假阳性较低，为 3.6%，而巴氏细胞学检查的假阳性为 7.4%。
显然，双重生物标志物染色是一种精准且不存在解读偏差的筛查方法。它还能让女性更好地掌控自身的健康进程——以往，阴性结果意味着结果模糊不清，而现在则明确表示处于无疾病状态。双重染色对于临床医生而言也极具价值，因为他们无需担忧患者失访问题，而相关研究显示，每 10 名女性中就有 4 名会出现失访情况[5]。
鉴于这些优势，法国和 德国 等国家/地区已将 p16/Ki-67 双重生物标志物染色纳入临床指南，还有更多国家/地区在临床实践中应用了这一技术。
助力实现世界卫生组织的“90-70-90”目标
双重染色技术是 HPV 疫苗接种的重要补充手段，HPV 疫苗接种有时被视为抵御宫颈癌的第一道防线。在 14 种与致癌 HPV 类型相关的基因型中，大多数 HPV 疫苗能够针对两种最常见的高危型HPV（即 HPV 16 和 HPV 18）提供高效保护[3]。不过，仍有可能感染其他类型的 HPV，这使得筛查和分诊成为长期必需的举措。
世界卫生组织于 2020 年发布的《加速消除宫颈癌全球战略》(Global Strategy to Accelerate the Elimination of Cervical Cancer) 明确指明了诊断的价值，该战略提出了疫苗接种、筛查和治疗的三管齐下策略。其“90-70-90”目标旨在确保 90% 的女孩在 15 岁前完成 HPV 疫苗的全程接种；70% 的女性在 35 岁和 45 岁前分别接受一次高效检测；90% 确诊患有宫颈疾病的女性接受治疗。
2020 年，全球有 60.4 万女性被诊断出患有宫颈癌，34.2 万女性死于宫颈癌，宫颈癌依旧是女性中第四大常见的癌症类型[6]。就筛查工作而言，采用高效检测并实现早期发现，对于战胜这种 100% 可预防的癌症至关重要。
随着这一强效工具纳入分诊筛查中，更多国家/地区如今有望在 2030 年前达成“90-70-90”目标，并在下个世纪营造一个无宫颈癌的环境。
参考资料：
[1] Accessdata.fda.gov. 2022. Premarket Approval (PMA). [online] Available at:
[2] Wright, T., Stoler, M., Ranger‐Moore, J., Fang, Q., Volkir, P., Safaeian, M.and Ridder, R., 2021. Clinical validation of p16/Ki‐67 dual‐stained cytology triage of HPV ‐positive women: Results from the IMPACT trial.International Journal of Cancer, 150(3), pp.461-471.
[3] Safaeian, M., Solomon, D.and Castle, P., 2007. Cervical Cancer Prevention—Cervical Screening: Science in Evolution.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, 34(4), pp.739-760.
[4] Wentzensen, N., Schwartz, L., Zuna, R., Smith, K., Mathews, C., Gold, M., Allen, R., Zhang, R., Dunn, S., Walker, J.and Schiffman, M., 2012. Performance of p16/Ki-67 Immunostaining to Detect Cervical Cancer Precursors in a Colposcopy Referral Population.Clinical Cancer Research, 18(15), pp.4154-4162.
[5] Rebolj, M.and Lynge, E., 2010. Incomplete follow-up of positive HPV tests: overview of randomised controlled trials on primary cervical screening.British Journal of Cancer, 103(3), pp.310-314.
[6] World Health Organisation Fact Sheet on Cervical Cancer.Available at:
