随着我们在表征和理解人类肠道微生物组方面能力的不断提升，医学科学家正获得许多令人振奋的洞见，了解消化道内的微生物生态系统如何影响人类健康，这涉及从肠道健康到整体健康与福祉的几乎各个层面。
这些见解正为全新治疗方式铺平道路，包括依据个体独特微生物构成量身定制的精准药物，以及可服务于科研与临床诊疗的临床实验室服务和相关技术。
作为东南亚首家精准肠道微生物组公司 AMILI 的联合创始人兼首席执行官，Jeremy Lim 博士正带领团队将微生物组研究引入亚太地区，并提升适合亚洲人群的微生物组相关服务的可及性。
Lab Insights 最近与 Lim 进行了交流，了解他如何投身微生物组研究领域，以及这一领域未来的发展方向。尽管他的公司以及更广泛的微生物组科学领域仍然处于起步阶段，但这些趋势在未来几年可能对实验室医学产生越来越深远的影响。
从公共卫生从业者到初创企业创始人
在创立 AMILI 之前，Lim 博士在医学和公共卫生领域已拥有长期且卓有建树的职业生涯。即便如此，微生物组这一概念及其影响，直到近几年才进入他的视野。
他说：“五年前，我不知道‘微生物组’这个术语，但现在，它对我来说是最激动人心的领域。”2019 年前后，AMILI 的联合创始人 David Ong 博士和 Jonathan Lee 博士（当时均在新加坡国立大学医院 NUH 工作），向他介绍了这一领域的最新进展，以及北美和欧洲正在开展的一系列卓越研究。
2014 年，Ong 博士和 Lee 博士曾作为 NUH 团队成员，完成了该地区首例微生物组移植；但此后，新加坡和东南亚在这一领域的研究与发现进展相对缓慢。最终，三人共同创立了 AMILI，希望将这一工作带到亚太地区。
Lim 反思道：“我们意识到，本地和区域性解决方案的重要性远超预期，但相关工作却寥寥无几，在多民族的亚洲更是如此。”“我们意识到，哪怕我们只是有点书呆子气的大学教授，创立初创企业依然是改变现状最快且最灵活的方式。”
除了在 AMILI 的工作外，Lim 还担任新加坡国立大学苏瑞霍克公共卫生学院旗下“全球健康转型领导力研究所”所长。他还定期撰写文章并进行公共卫生方面的演讲（例如他广受好评的 RED 2021 精准公共卫生演讲，便是他所推动的众多项目中的其中一项）。
然而，随着 AMILI 逐渐获得关注，他也越来越将微生物组视为关键领域，希望自己在其中发挥最大影响力。
为什么肠道微生物组如此重要？
AMILI 的创立基于以下前提：人类肠道微生物组，即栖息在肠道及消化道其他部位的细菌、病毒和真菌的集合，掌握着人类健康多个潜在方面的关键。
随着细菌 16S rRNA 测序技术和鸟枪法宏基因组（更深入且更全面）测序的出现并日益普及，近年来微生物组研究呈现出爆发式增长。这些研究揭示了不同个体之间肠道微生物组的惊人多样性。据估计，人类只有约 20%-30% 的微生物组成分相同，而基因相似度却高达 99.9%。
微生物组研究还表明，微生物组对健康具有显著影响，并可能参与疾病的发展。它会影响新陈代谢，例如在同卵双胞胎之间也可导致血糖摄取存在巨大差异 [1]。它能调节内分泌系统 [2]、行为 [3] 和免疫系统 [4]，并且与神经退行性疾病的发展相关 [5]。
鉴于这一影响，研究人员和临床医生越来越多地尝试利用微生物组来制定个体化治疗方案 [6,7]。2013 年的一项具有里程碑意义的研究还证明，粪菌移植 (FMT) 在治疗复发性难辨梭状芽胞杆菌感染方面具有显著疗效 [8]。FMT 的过程是将健康供者的粪便移植到患病者体内，这种方法似乎对其他多种健康病症也具有潜在应用价值。
Lim 指出：“微生物组自然而然成为我们思考如何个体化调整饮食、补充剂和药物，以维持最佳健康状态的切入点。”他认为，在不久的将来，我们或许也能像目前进行干细胞移植等治疗那样，为供者和受者进行微生物组谱的匹配。
随着认识的加深，FMT 甚至有望为以往难以有效治疗的疾病实现突破性治疗。例如，Lim 博士及其同事发表了引人注目的病例研究：一名注意力缺陷多动障碍的患者在接受 FMT 后症状完全消失 [9]。
精准肠道微生物组：由亚洲人打造，旨在向亚洲人提供服务
AMILI 的目标是在亚洲建立完整的肠道微生物群库，促进相关研究，并扩大 FMT 等治疗手段在该地区的可及性。目前，该公司已在新加坡、马来西亚和泰国提供服务，并将很快在菲律宾、越南和香港推出相关服务。
2022 年 7 月，该公司在一轮 A 轮融资中筹集了 1050 万美元，由生命科学与技术领域的投资机构 Vulcan Capital（现更名为 Cercano Management）领投，该基金由已故微软联合创始人 Paul Allen 创立。参与本轮融资的投资者包括 Emtek Group、Capital Code、Pureland Group、Blue7、Pruksa Group、TVM Capital Healthcare 以及新加坡企业发展局旗下投资机构 SEEDS Capital 等 [10,11]。这推动了公司的发展。AMILI 目前在4个国家/地区拥有 30 名员工。
AMILI 还与新加坡国家癌症中心合作开展一项大型队列研究，通过对微生物组进行纵向采样，并结合机器学习算法，来识别肝癌的预测因素 [12]。Lim 博士希望，这项研究的结果能够引起医学界对微生物组重要性的进一步认识和重视。
然而，要将这些创新推广到亚洲及其他地区，必然会面临诸多挑战。
首先，要真正理解微生物组绝非易事。肠道微生物群大约由 100 万亿个细菌细胞组成，种类极其多样，远远多于人体中的人类细胞。超过 1000 个物种含有数百万个基因，其复杂程度使人类基因组相形见绌。
Lim 博士还指出，该领域至今仍难以界定：究竟哪些特征才是健康肠道微生物群的构成要素。研究已经表明，遗传、饮食、环境、生活习惯，甚至接触社会因素及行为，都会影响肠道微生物群的组成。这增加了理解肠道微生物群问题的复杂性。
Lim 博士还表示，微生物组学要获得其应有的临床广泛认可仍需时间，包括纳入至医学课程中。由于围绕粪便采样和 FMT 等潜在敏感话题仍存在污名化，患者可能不愿意接受与微生物组学相关的治疗。尽管近年用于研究和商业活动的资金大为改善，但仍然有限。
对临床微生物组实验室的启示
然而，随着时间推移，这一领域在亚洲有望获得更广泛的认可，尤其是在微生物组研究不断取得新进展、带来经临床验证的干预措施的情况下。这为临床实验室推出新的服务项目打开了大门。
例如，长期用药或接受多种药物治疗的患者，可能会常规对其微生物组谱进行测序，以判断其对治疗是应答良好还是应答不佳。借助更深入的数据分析，有望优化甚至预测最适宜的治疗方案。
尽管测序技术已经相对商品化，但从粪便样本中提取微生物组遗传物质的过程极其复杂，必须依托严格规范的提取流程。“在 AMILI，我们尝试了多种提取技术，最终开发出自有方案，并对其测序产出进行了验证。”
除了序列分析本身之外，在样本采集和处理环节也存在大量创新空间。Lim 认为，要使这一进程完全成熟，还需要更多研究。
Lin 博士说：“对所有实验室来说，当您投身于微生物组研究的热潮时，一定要格外重视样本提取这一环节。”“否则，您的检测结果就会前后不一。”
参考文献：
[1] Berry, S.E., Valdes, A.M., Drew, D.A. et al. Human postprandial responses to food and potential for precision nutrition.Nat Med 26, 964–973 (2020). doi.org/10.1038/s41591-020-0934-0 (https://www.forbes.com/sites/annahaines/2021/07/23/this-diet-is-changing-the-way-we-think-about-nutrition/?sh=3c2d0211312a)
[2] Williams CL, Garcia-Reyero N, Martyniuk CJ, Tubbs CW, Bisesi JH Jr.Regulation of endocrine systems by the microbiome: Perspectives from comparative animal models.Gen Comp Endocrinol. 2020 Jun 1;292:113437. doi: 10.1016/j.ygcen.2020.113437. Epub 2020 Feb 12. PMID: 32061639.
[3] Socała K, Doboszewska U, Szopa A, Serefko A, Włodarczyk M, Zielińska A, Poleszak E, Fichna J, Wlaź P.The role of microbiota-gut-brain axis in neuropsychiatric and neurological disorders.Pharmacol Res. 2021 Oct;172:105840. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105840. Epub 2021 Aug 24. PMID: 34450312.
[4] Wastyk HC, Fragiadakis GK, Perelman D, Dahan D, Merrill BD, Yu FB, Topf M, Gonzalez CG, Van Treuren W, Han S, Robinson JL, Elias JE, Sonnenburg ED, Gardner CD, Sonnenburg JL.Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status.Cell. 2021 Aug 5;184(16):4137-4153.e14. doi: 10.1016/j.cell.2021.06.019. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34256014; PMCID: PMC9020749.
[5] Fang P, Kazmi SA, Jameson KG, Hsiao EY.The Microbiome as a Modifier of Neurodegenerative Disease Risk.Cell Host Microbe. 2020 Aug 12;28(2):201-222. doi: 10.1016/j.chom.2020.06.008. PMID: 32791113; PMCID: PMC7430034.
[6] Lee JWJ, Plichta D, Hogstrom L, Borren NZ, Lau H, Gregory SM, Tan W, Khalili H, Clish C, Vlamakis H, Xavier RJ, Ananthakrishnan AN.Multi-omics reveal microbial determinants impacting responses to biologic therapies in inflammatory bowel disease.Cell Host Microbe. 2021 Aug 11;29(8):1294-1304.e4. doi: 10.1016/j.chom.2021.06.019. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34297922; PMCID: PMC8366279.
[7] Javdan B, Lopez JG, Chankhamjon P, Lee YJ, Hull R, Wu Q, Wang X, Chatterjee S, Donia MS.Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut Microbiome.Cell. 2020 Jun 25;181(7):1661-1679.e22. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.001. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32526207; PMCID: PMC8591631.
[8] Terveer EM, Vendrik KE, Ooijevaar RE, Lingen EV, Boeije-Koppenol E, Nood EV, Goorhuis A, Bauer MP, van Beurden YH, Dijkgraaf MG, Mulder CJ, Vandenbroucke-Grauls CM, Seegers JF, van Prehn J, Verspaget HW, Kuijper EJ, Keller JJ.Faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile infection: Four years’ experience of the Netherlands Donor Feces Bank.United European Gastroenterol J.2020 Dec;8(10):1236-1247. doi: 10.1177/2050640620957765. Epub 2020 Sep 29. PMID: 32990503; PMCID: PMC7724536.
[9] Hooi SL, Dwiyanto J, Rasiti H, Toh KY, Wong RKM, Lee JWJ.A case report of improvement on ADHD symptoms after fecal microbiota transplantation with gut microbiome profiling pre- and post-procedure.Curr Med Res Opin. 2022 Nov;38(11):1977-1982. doi:10.1080/03007995.2022.2129232. Epub 2022 Oct 7.PMID: 36164761.
[10] https://www.amili.asia/media/
[11] https://www.mobihealthnews.com/news/asia/singaporean-gut-microbiome-firm-amili-brings-home-105m-series-funding
[12] https://www.nccs.com.sg/news/research/landmark-study-launched-to-detect-liver-cancer-early-in-singapore
