在羅氏診斷贊助的年度 pro-COAG活動 (2022)上，Lai Heng Lee教授就與激素治療和妊娠相關的VTE風險（靜脈血栓栓塞）發表了見解深刻的演講。以下是一些關鍵要點。
激素相關靜脈血栓栓塞症(VTE)
年輕女性中VTE的發生率通常為每年1/10,000。然而，激素療法(諸如使用組合口服避孕藥(COC)及激素替代療法(HRT))與VTE風險增加相關。與非使用者相比，COC使VTE風險增加約2至4倍。儘管如此，絕對風險仍然較低，估計低於0.1%。在HRT中，VTE風險之增加更溫和，為約1.5至2倍。
COC引起止血系統之變化，從而導致高凝狀態，主要藉由誘導促凝蛋白增加，同時纖維蛋白原、凝血酶原、因子VII、VIII及X之含量增加。 其亦引起天然抗凝劑(諸如抗凝血酶及蛋白S (PS))含量之降低。由於PS為蛋白質C (PC)之輔因子，因此PS活性之降低導致獲得性活化PC抗性(APC)狀態。
許多研究已經表明，COC的VTE風險隨藥丸的組成而變化。較高的雌激素劑量（>30 μg的炔雌醇）及含有COC的非左炔諾孕酮（諸如屈螺酮、去氧孕烯、孕酮及醋酸環丙孕酮）與較高的VTE風險相關。類似地，VTE的風險亦隨HRT產品的組成而變化。酯化雌激素(EE)及結合的馬雌二醇(CEE)兩者均與VTE的顯著風險相關，儘管與CEE相比，EE的風險似乎更低。與單獨使用雌激素相比，向雌激素中增加黃體酮被認為會增加VTE風險，但最近的綜述和薈萃分析未能記錄將黃體酮增加到雌激素中的顯著額外風險。
非口服替代藥物，例如可注射的孕激素、貼劑和陰道環，也與VTE風險增加有關。與未使用者相比，僅使用孕激素的依託孕烯皮下植入物的風險高1.4倍，但絕對風險仍然很小，每10,000暴露年的發生率為1.7。僅黃體酮子宮內裝置、僅黃體酮藥丸或僅經皮雌激素HRT調配物似乎與VTE風險增加無關。
HRT於1960年代首次針對停經後女性推出，以防止心血管事件及骨質疏鬆症以及減輕與更年期相關的症狀。然而，目前的資料指出，與HRT相關的VTE風險、乳癌及缺乏心血管疾病保護抵消了減少骨質疏鬆症之益處。此外，HRT似乎無法改善無臨床症狀的停經後女性的生活品質，因此HRT應僅為需要控制臨床症狀的停經後女性的治療選擇。
對於接受激素治療的女性來說，瞭解其他VTE風險因素很重要，這些因素可能會在增加VTE風險方面產生額外作用或協同作用。若服用COC，50歲以上的女性的VTE風險增加6.3倍，若服用HRT，則增加4倍。肥胖和吸菸也會帶來更大的VTE風險。務必建議患者健康的生活方式，以避免肥胖和吸菸，以降低他們在接受COC或HRT時發生VTE的風險。如果進行手術，患者應告知醫師他們是否正在接受激素治療或是否有VTE家族史，以便可以應用適當的VTE預防措施。
在接受激素治療的女性發生初始VTE事件後，復發性VTE的累積風險估計值跨越每年0.4%至5%的廣泛範圍，5年時為2.3%至9%。跨研究的風險差異可能基於研究年度（其中可能隨著時間的推移使用不同代數的COC），以及不同的納入標準導致跨不同研究的異質風險。在原始REVERSE族群的最新更新亞組分析中，HERDOO2評分風險低的女性、COC使用者的年復發率為0.4%，而非COC使用者的年復發率為1.4%，而高風險者、COC使用者的年復發率為3.5%，而非COC使用者的年復發率為6.1%。因此，在決定此類女性抗凝治療的持續時間時，必須考慮VTE的其他風險因素。
令人放心的是，在抗凝治療的期間繼續使用COC進行激素治療與復發增加無關。停止抗凝治療時，應中止COC或HRT，以將VTE復發風險降至最低。為了預防懷孕，可以考慮不增加VTE復發風險的其他避孕形式，諸如僅使用孕激素的IUD或僅使用孕激素的皮下植入物。 總體而言，這些對VTE復發的風險估計值在接受激素療法的女性中較低，令人安心，並且在沒有其他風險因素的情況下，長期抗凝治療是不合理的。
對於遺傳性血栓性傾向女性在接受激素治療時的血栓風險，也存在許多關注。因子V Leiden (FVL)及凝血酶原基因突變(PGM)為在高加索人群中常見的2種較輕形式的遺傳性血栓傾向，其將VTE的風險增加4-7倍。抗凝血酶、PC及PS缺乏並不常見，但在血栓形成風險中更有效。據報導，抗凝血酶缺乏症使VTE風險增加50倍，而PC及PS缺乏症與VTE風險增加10-15倍相關。因此，遺傳性血栓傾向的存在大大增加了女性在OCs中的血栓形成風險。
然而，再次強調，瞭解絕對風險有助於在諮詢具有已知血栓性患者個人或家族病史的患者時正視問題。患有FVL或PGM的COC女性中VTE的絕對風險範圍為每100丸年0.45至2，並且與懷孕風險相比，這些VTE風險對於一些女性而言可能更容易接受。然而，在缺乏有力資料的更有效的血栓性傾向病中，據報導絕對風險為每100丸年4.3至4.5次，並建議更謹慎且使用替代避孕方法。
即使如此，不建議在使用COC之前進行不合理的常規血栓傾向大量篩查。此類篩選不具有成本效益，因為大量女性需要接受測試並建議其戒除COC使用，以防止1例單一血栓事件。此外，對於較輕的血栓性傾向，VTE的絕對風險很小，並且大多數VTE事件發生在未鑑定出遺傳性血栓傾向的女性中。然而，在投予COC之前之選擇性測試可用於治療與血栓傾向形成風險大大增加相關的嚴重血栓性易感性之攜帶者的無症狀親屬，諸如抗凝血酶、PC及PS缺乏以及FV Leiden及FII G20210A之純合性。
妊娠相關的靜脈血栓栓塞
妊娠及其生理變化導致凝血因子（VII、VIII、X及血管性血友病因子）含量增加，同時天然抗凝劑(PS)減少。這種高凝狀態與下肢對靜脈淤滯狀態以及對骨盆血管的內皮損傷一起，滿足了Virchow的血栓形成因子三聯療法，這些因子是異常靜脈凝塊發病機制的基礎，易患VTE。
妊娠期VTE的風險約為1/1,000例妊娠，產前和產後期VTE的發生率相似。由於產後時間比產前時間短，因此每日VTE風險更高，並且這種增加的風險持續到產後12週，在分娩後的前6週內風險最大。
如果不治療，肺栓塞(PE)在25%的患者中是致命的。因此，VTE是導致產婦發生率及死亡率的主要原因，在西方人群中佔產婦死亡的17%。瞭解並分層妊娠發生VTE的風險因素非常重要，以便可以應用適當的血栓預防措施。
有許多關於妊娠相關VTE的VTE風險分層及管理的指南，主要基於從非妊娠患者及西方人群中妊娠患者的病例系列分析外推的資料。 根據本地資料制定本地指南非常重要。在新加坡，醫師和婦產科醫師學院的分會共同審查這些指南和可用的本地資料，以制定管理妊娠相關VTE的共識建議。VTE風險分層是採納自英國皇家婦產科醫師學會(Royal College of Obstetricians and Gynecologist，UK) Greentop Guideline 37a，並根據我們在地的資料和臨床醫師的意見進行調整。
指南中包括的發生VTE的危險因素基於先前VTE的病史、遺傳性血栓傾向、患者現有的危險因素、產科危險因素及其他短暫的危險因素。根據各風險因素之血栓形成風險權重確定各風險因素之分數。血栓預防的建議基於分數或風險分數。因此，一旦診斷出妊娠，產前血栓預防將考慮總評分為4及以上，而從妊娠28週開始，具有3分的患者將考慮血栓預防；產後血栓預防策略亦基於評分矩陣。
由於VTE的風險是動態的，並且隨著妊娠進展隨著新風險因素的出現或先前風險因素的消退而變化，因此在整個妊娠和產褥期的不同時間點重複評估VTE風險非常重要。評估出血風險也很重要。如果患者不適合抗凝預防，則可以考慮使用壓縮裝置或襪子進行機械預防。
新加坡共識建議中作出的調整為遺傳性血栓傾向及母親年齡增加的加權點。與西方人群相比，更嚴重形式的遺傳性血栓傾向諸如抗凝血酶(AT)、PC及PS缺乏症在亞洲更為普遍（AT缺乏是最嚴重的，與VTE風險增加50倍相關，而PC及PS def將風險增加10-15倍）。我們的工作組一致認為，抗凝血酶缺乏症的風險分數應為4，且一旦診斷出懷孕，僅憑這一風險因素即可證明開始血栓預防的合理性。
具有蛋白S或蛋白C缺乏以及其他VTE風險因素（諸如VTE家族史）的患者應考慮進行產前及產後預防（產後最多6週）。需要更多的亞洲資料來確定這些血栓形成症的臨床意義和風險分層。
由於當前文獻中有關年齡作為血栓形成風險因素的資料相互矛盾，我們回顧了最近在2家三級婦產醫院（KKH和SGH）進行的在地研究，時間跨度為2004年至2016年12年，研究對象為89例妊娠相關VTE女性和926例對照。結果發現，年齡大於或等於35歲不是VTE的統計學顯著風險因素。一項韓國研究得出類似結果，年齡增加與妊娠中的VTE無關。然而，英國一項大型基於人群的群組研究發現，在懷孕之外，年齡最大範圍（35-44歲）的女性的VTE率比25-34歲的女性高50%。此研究亦發現，儘管產前期VTE的比率不隨年齡而增加，但與產後25-34歲之年齡組相比，35歲及以上之女性的風險增加70%。基於現有證據，委員會因此決定僅在產後血栓風險評估中使用年齡作為血栓形成的風險因素。超過35歲的晚期母體年齡作為血栓形成的風險因素僅作為血栓預防的出生後評估的一部分被包括在內。
對於經確認之新VTE的管理，抗凝是治療的基石。如果不治療，25%的深靜脈血栓形成(DVT)將發展為臨床相關的PE，並且治療不當的VTE中復發性VTE增加10-15倍。不能過分強調足夠的治療劑量及適當的抗凝治療持續時間的重要性。在抗凝血藥物的選擇中，重要的是考慮母體及胎兒併發症以及母親的偏好。在母親中，存在治療不足的血栓併發症及過度抗凝的出血併發症。若抗凝血劑藥物穿過胎盤，則可能造成胎兒的致畸性及出血併發症。
低分子量肝素(LMWH)是治療妊娠VTE的首選抗凝劑。這是由於投予容易，與普通肝素(UFH)相比，骨質疏鬆症的風險較低，出血率降低以及肝素誘導的血小板減少症的風險較低。UFH和LMWH均未穿過胎盤，因此與致畸胎性或胎兒出血的風險無關。當維生素K拮抗劑穿過胎盤並引起華法林胚胎病（面中段及肢體發育不全、點狀骨骺）時，應避免使用。 華法林亦與妊娠及胎兒抗凝血及出血的損失有關。因此，除非在特殊情況下，否則我們建議避免使用華法林。不建議使用直腸途徑服抗凝劑(DOAC)，諸如達比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)及利伐沙班(rivaroxaban)，因為它們穿過胎盤。曾有流產及胎兒異常增加的報告，且缺乏妊娠的安全性資料。
抗凝劑應在妊娠期間維持治療劑量的抗凝劑，持續至產後至少6週，並且總共最少3個月。若患者在足夠長時間的治療性抗凝後仍懷孕，則劑量可減少至預防性劑量。在停止抗凝治療之前，患者應接受另一次VTE風險評分。
硬膜外麻醉導管給藥，可特別注意投予時間。與患者討論後，可以單獨做出決定。若PTT正常且在硬膜外導管插入前未投予標準肝素4-6小時，則係安全的。對於接受LMWH的患者，硬膜外麻醉可在最後一次預防性劑量後至少12小時及最後一次治療劑量LMWH後24小時投予。
除產科醫師和血液科醫師或醫師外，亦應與麻醉師共同制定抗凝血和分娩計畫。剖腹產僅出於產科原因，且應制定抗凝計畫以支援分娩方式。
對於接受抗凝治療劑量的患者，對於接受治療性抗凝治療的患者在先前停止抗凝的情況下進行計畫性遞送可促進硬膜外麻醉並降低母體出血風險。對於接受預防劑量LMWH的患者，自發分娩可能是可行的，在分娩開始時停止抗凝是因為，標準預防劑量LMWH與硬膜外導管之間的最後一劑之間的12小時間隔將使大多數女性無論計畫內或自發分娩都能夠接受硬膜外麻醉。
藥物遞送後，不應在最近的治療性LMWH注射後24小時內移除硬膜外導管。在使用脊髓麻醉後至少4小時或硬膜外導管移除後，才應給予LMWH。如果患者不具有高出血風險，且止血得到保證，腎功能正常且無凝血病變以及在硬膜外麻醉後完全神經恢復，則可以在分娩後4-6小時重新開始預防性劑量LMWH，並在分娩後24小時重新開始治療性LMWH。當母親使用LMWH或華法林時，母乳餵養對嬰兒是安全的。不建議哺乳母親使用DOAC，因為它會分泌到乳汁中，且缺乏安全性資料。
參考文獻：
[1] 口服避孕藥及激素替代療法：靜脈血栓栓塞的風險因素有多強？ Leslie Skeith a，Gr´egoire Le Gal，Marc A.Rodger。Thrombosis Research 202 (2021) 134-138
[2] 降低懷孕期間靜脈血栓栓塞的風險及產褥期RCOG綠頂指南第37a號，2015
[3] 妊娠靜脈血栓栓塞共識宣告-預防、治療及調查之建議。新加坡婦產科學院，新加坡內科醫師學院血液科醫師分會。
