Article
Тайвань является одной из немногих стран во всем мире, которые осуществляют рутинный скрининг большинства новорожденных на наличие мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) — серьезного генетического заболевания, которое в первую очередь поражает мальчиков. Однако на фоне постоянного прогресса в научном понимании и лечении МДД всё больше стран могут рассмотреть вопрос о добавлении этого заболевания в панели для скрининга новорожденных в ближайшем будущем.
МДД является трудноизлечимым заболеванием, которое вызывает прогрессирующее ухудшение мышечной функции и раннюю смерть. Большинство мальчиков с МДД кажутся здоровыми при рождении. Признаки этого заболевания начинают проявляться лишь в младшем детском возрасте, особенно мышечная слабость и ухудшение моторных навыков. Учитывая обычно медленное и трудноуловимое начало заболевания, «путь» к постановке соответствующего диагноза часто бывает долгим, дорогостоящим и эмоционально тяжелым для лиц, ухаживающих за детьми.
Предполагается, что добавление МДД в панель для скрининга новорожденных позволит выявить заболевание на более ранней стадии и быстрее поставить диагноз, провести раннее лечение и обеспечить больше времени для принятия сложных жизненных решений, которые могут улучшить исходы пациентов и ухаживающих за ними лиц. Недавно американская исследовательская и правозащитная группа EveryLife Foundation for Rare Diseases провела исследование, которое продемонстрировало, что ранняя диагностика МДД также может привести к существенной экономии затрат систем здравоохранения [1].
Чтобы лучше понять практические соображения и потенциальные преимущества, связанные со скринингом новорожденных на МДД, представитель платформы Lab Insights побеседовал с доктором Инь-Сю Цзянь, педиатром и медицинским генетиком, которая в настоящее время руководит Центром скрининга новорожденных при больнице Национального Тайваньского университета (National Taiwan University Hospital, NTUH). Доктор Инь-Сю Цзянь не только руководит пилотным проектом скрининга новорожденных на МДД в NTUH, но и является ведущим автором журнальной статьи о методах и результатах проекта [2].
Запуск пилотного проекта скрининга на МДД
Система скрининга новорожденных на МДД была впервые опробована в феврале 2021 года в больнице NTUH, которая управляет одним из трех главных центров скрининга новорожденных государственного сектора в Тайване. Таким образом доктор Цзянь и ее коллеги из NTUH первыми в стране и одними из первых в мире признали потенциальные преимущества скрининга на МДД.
«Мы считали, что скрининг на МДД важен по нескольким причинам, — говорит доктор Цзянь. — Данное заболевание поражает около 1 из 5000 живорожденных мальчиков, поэтому его распространенность по сравнению с другими редкими генетическими заболеваниями относительно высока. Также это заболевание связано с Х-хромосомой, и, учитывая риск рецидива, раннее его выявление может помочь родителям в планировании семьи. И самое важное, в настоящее время разрабатывается множество перспективных методов лечения, и мы знаем, что раннее вмешательство может обеспечить более благоприятный прогноз».
Доктор Цзянь также отмечает, что когда больница NTUH запускала пилотный проект, на рынке уже имелся набор для диагностики in vitro, одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, для скрининга на МДД, что позволило ей и коллегам начать работу быстрее, чем исследователям в ранее проведенных исследованиях в других странах. Результаты того пилотного проекта, в котором участвовали первые 50 572 новорожденных и были выявлены 3 подтвержденных случая МДД, были опубликованы в мае 2022 года. С тех пор два других тайваньских центра скрининга новорожденных также внедрили скрининг на МДД.
В настоящее время скрининг на МДД предоставляется новорожденным в Тайване в рамках «расширенной панели», которая является дополнением к стандартной финансируемой правительством панели и оплачивается родителями. Более 90 % родителей в стране выбирают расширенную панель, поэтому подавляющее большинство тайваньских новорожденных теперь подвергается скринингу на МДД при рождении [3].
Проведение скрининга на МДД в Тайване
В рамках биохимического скрининга на МДД измеряется уровень креатинкиназы (CK-MM), маркера повреждения мышц, уровень которого обычно повышен при рождении у пациентов с этим заболеванием. В качестве первых образцов выступают те же «сухие капли крови», которые используются для других анализов в рамках скрининга новорожденных; последующие образцы требуют дополнительного забора крови.
В пилотном проекте NTUH доктор Цзянь и ее коллеги приняли решение о многоэтапном протоколе, который начинается с измерения уровня CK-MM в течение нескольких дней после рождения. Детям, результат анализа крови которых входил в верхний 1 % диапазона CK-MM, составляющий 750 нг/мл и более для доношенных новорожденных и 650 нг/мл для недоношенных детей, был назначен повторный анализ. Установление указанного порогового диапазона, который был определен по данным исследования, ранее проведенного в Китае, было предназначено для ограничения числа ложноположительных результатов без потерь истинно положительных результатов.
Дети с результатом анализа в верхнем 1 % проходили повторный анализ по наступлении двух недель, а дети со значением CK-MM от 300 нг/мл проходили повторный анализ в третий раз. Кроме того, специалисты собирали семейный анамнез детей для оценки дополнительных факторов риска и проводили последующие анализы в рамках панели секвенирования следующего поколения (СНП), которая охватывала МДД и другие нервно-мышечные заболевания (анализ СНП выполнялся на том же образце «сухой капли крови», который собирали при рождении).
Изучение альтернативных протоколов
Одна из проблем анализа CK-MM заключается в том, что это не очень специфический маркер МДД. Повышенный уровень CK-MM также может быть вызван родовой травмой или другими обстоятельствами, поэтому начальный скрининг новорожденных часто дает высокий уровень ложноположительных результатов. Таким образом, в различных исследованиях рассматривали альтернативные протоколы, призванные повысить точность анализов.
В некоторых исследованиях для повторного анализа CK-MM были выбраны различные пороговые значения. «Предыдущие исследования показывают, что уровень CK-MM при МДД, как правило, превышает 1000 нг/мл у новорожденных, в то время как при преходящем повышении уровень CK-MM скорее находится в диапазоне 400–500 нг/мл, — заметила доктор Цзянь. — Несмотря на надлежащее разделение показателей, мы остановились на повторном скрининге детей с результатом анализа в верхнем 1 %, потому что хотели ограничить риск ложноотрицательных результатов».
Также существует техническая возможность использования СНП в качестве анализа второго или даже первого уровня, в том числе в рамках панели для диагностики нервно-мышечных заболеваний или даже полного секвенирования экзома или генома. Это было бы особенно актуально для родителей, которые не могут вернуться для прохождения второго скрининга CK-MM, но при этом увеличило бы общую стоимость скрининга. Доктор Цзянь также считает, что необходимо проводить параллельные биохимические анализы в зависимости от данных о CK-MM, так как «мы до сих пор не изучили все генетические варианты».
Объяснение результатов родителям
Еще один сложный аспект скрининга новорожденных на МДД — это объяснение результатов родителям. Если новорожденные имеют значения CK-MM в верхнем 1 %, важно убедиться, что родители понимают важность и цель повторного скрининга, не вызывая излишней тревоги.
«В нашем отделении для новорожденных, как правило, устанавливаются тесные связи с родителями, поэтому они обычно спокойно переносят большую часть сообщений, — говорит доктор Цзянь. — Мы призываем все семьи вернуться для повторного скрининга, и особенно активно те, у которых значения CK-MM особенно высоки и не объясняются другими клиническими факторами».
Когда родители в конечном итоге получают генетическое подтверждение МДД, медицинские специалисты и специалисты по генетическому консультированию сталкиваются с типичной проблемой передачи сведений о крайне печальном диагнозе, переворачивающем жизнь, который часто вызывает чувства горя, боли, страха и другие негативные эмоции. Тем не менее, доктор Цзянь надеется, что новые методы лечения обеспечат более оптимистичный прогноз.
«Скрининг новорожденных на МДД в Тайване всегда будет актуальным мероприятием, — говорит она. — Ценность этого подхода и последующих шагов для тех, у кого положительный результат анализа, будет намного яснее, когда у нас будут более эффективные варианты лечения».
Настоящая статья была подготовлена Уиллом Грином, руководителем отдела по взаимодействиям в сфере здравоохранения компании Roche Diagnostics Asia Pacific и одним из руководителей проекта Strongbow, инициативы по продвижению передовых практик в области скрининга новорожденных и диагностики редких заболеваний путем распространения образовательных материалов и формирования сообщества. Переходите на страницу Скрининг новорожденных для просмотра дополнительных статей и видеоматериалов на эту тему.
Источники:
