В настоящее время, с появлением бюджетных методов исследования на три распространенных нарушения, связанных с хромосомой 15q, — синдрома Прадера — Вилли (СПВ), синдрома Ангельмана и синдрома дупликации хромосомы 15q — исследователи в нескольких странах мира оценивают их применение в рамках скрининга новорожденных. На текущий момент проводятся различные исследования, в ходе которых будут получены данные о практичности, клинической полезности и экономической эффективности этой идеи.
В США и Европе, а также в развитых странах Азиатско-Тихоокеанского региона (Австралия и Сингапур) практически все новорожденные проходят скрининг в рамках программ, спонсируемых государством. Стандартный набор анализов проводится на сухих каплях крови, собранных в течение первой недели жизни новорожденного, и обычно включает исследования для выявления более чем 25 заболеваний, большинство из которых являются врожденными нарушениями метаболизма. В последние годы некоторые страны включили в свои наборы анализов другие редкие заболевания, например муковисцидоз, врожденный порок сердца, болезнь Помпе и спинальную мышечную атрофию.
Как и другие заболевания, обычно включаемые в скрининг новорожденных, нарушения, связанные с хромосомой 15q, ограничивают продолжительность жизни, представляют угрозу для жизни и иногда с трудом поддаются выявлению на ранних стадиях с помощью клинических обследований. Хотя такие заболевания могут развиваться редко, они встречаются чаще, чем некоторые очень редкие заболевания, уже включенные в стандартные наборы анализов для скрининга новорожденных.
Новый метод делает возможным проведение рутинного скрининга новорожденных на нарушения, связанные с хромосомой 15q
До недавнего времени нарушения, связанные с хромосомой 15q, как правило, обнаруживали в первые недели или месяцы жизни на основании клинических симптомов, включающих мышечную гипотонию (слабые/дряблые мышцы), трудности с кормлением и другие задержки развития. Лечащие врачи, которые замечают эти симптомы и понимают их потенциальную значимость, обычно заказывают метилирование ДНК для определения их причины.
Проблема со стандартными методами метилирования ДНК при нарушениях, связанных с хромосомой 15q, заключается в том, что они могут быть дорогостоящими и требовать специальной квалификации, недоступной за пределами специализированных передовых учреждений. Кроме того, эти методы не дают надежные результаты при использовании ограниченного количества крови новорожденных, поэтому требуется взятие дополнительных образцов крови. Наконец, без рутинного скрининга лечащие врачи и родители могут не обратить внимание на тревожные признаки и упустить возможность вмешательства на ранних стадиях.
«Данные Международного реестра пациентов с СПВ свидетельствуют о том, что примерно в 20 % случаев СПВ в США не выявляют на ранней стадии», — утверждает доктор Тереза Стронг (Theresa Strong), руководитель отдела исследований Фонда исследований синдрома Прадера — Вилли (Foundation for Prader-Willi Research — FPWR), исследовательской и правозащитной группы.
Новый недорогой метод метилирования, разработанный доктором Дэвидом Годлером (David Godler), может решить эти проблемы. Дэвид Годлер — молекулярный генетик, который возглавляет лабораторию диагностики и разработок в Педиатрическом научно-исследовательском институте им. Мердока (Murdoch Children’s Research Institute, MCRI) в Австралии. Метод получил название специфического количественного анализа кривых плавления для определения метилирования ДНК (Methylation Specific Quantitative Melt Analysis — MS-QMA) и первоначально применялся для диагностики синдрома ломкой X-хромосомы. В 2016 году анализ модифицировали для включения трех основных нарушений, связанных с хромосомой 15q.
В январе этого года доктор Годлер и его коллеги опубликовали результаты многолетнего валидационного исследования в журнале JAMA Network Open [1]. В исследовании использовали материалы, полученные у 109 пациентов с СПВ, 48 пациентов с синдромом Ангельмана и 9 пациентов с синдромом дупликации хромосомы 15q. Результаты указали на возможность применения метода MS-QMA и подтверждающего рабочего процесса при рутинном скрининге новорожденных на нарушения, связанные с хромосомой 15q, приблизительно у 17 000 младенцев из общей популяции. Согласно результатам исследования расходы на проведение анализа, его характеристики и подтверждающий рабочий процесс примерно соответствуют данным параметрам анализов на другие заболевания, включенные в программы скрининга новорожденных.
В новом исследовании, проводимом RTI International в США, метод MS-QMA для обнаружения заболеваний, связанных с хромосомой 15q, оценивают с помощью Early Check [2], программы, которая предоставляет бесплатные услуги скрининга новорожденных для сбора данных о новых методах анализа. Ранее в рамках этой программы, реализуемой в штате Северная Каролина, оценивали анализ на синдром ломкой X-хромосомы и СМА, а в настоящее время оценивают анализ на мышечную дистрофию.
По словам доктора Годлера, в Австралии также планируются популяционные исследования, направленные на изучение клинической пользы и экономической выгоды MS-QMA и подтверждающего геномного рабочего процесса в рамках расширенного подхода к скринингу новорожденных.
Перспективы и трудности
Благодаря выявлению нарушений до того, как признаки и симптомы станут очевидными, программы скрининга новорожденных способствуют проведению вмешательств на ранних этапах, что может спасти жизни и существенно улучшить исходы пациентов. Однако из-за расходов и проблем, связанных с масштабным проведением анализов в рамках скрининга новорожденных, а также из-за доступности потенциальных альтернативных способов скрининга в конечном счете относительно немного заболеваний попадает в спонсируемые государством наборы.
На недавно прошедшей конференции Международной организации синдрома Прадера — Вилли (International Prader Willi Syndrome Organisation — IPWSO) по вопросам скрининга новорожденных доктор Дэниел Дрисколл (Daniel Driscoll), профессор кафедры детской генетики и нарушений метаболизма в Университете Флориды (University of Florida), заявил, что новые анализы добавляются в спонсируемые государством наборы только при веских основаниях [3]. Например, он отметил, что наличие очевидных клинических признаков СПВ у многих пациентов может избавить от необходимости в рутинном скрининге новорожденных и что даже если будет собрана доказательная база по другим заболеваниям, связанным с хромосомой 15q, на изменение руководств могут уйти годы.
На той же конференции доктор Годлер отметил, что многие случаи СПВ все еще не диагностируются, особенно в условиях нехватки ресурсов, когда медицинские работники могут не знать о заболеваниях, связанных с хромосомой 15q, или не располагать инструментами для их выявления [4]. Поскольку раннее лечение гормоном роста и различные методы поведенческой терапии могут существенно повлиять на исходы СПВ, поздняя постановка диагноза или ее отсутствие может привести к субоптимальным, а иногда и трагическим результатам.
Случаи недиагностированного заболевания могут приводить к перекосам в оценках распространенности заболеваний, связанных с хромосомой 15q, вследствие чего проблема, возможно, будет недооценена, а ресурсы от систем здравоохранения распределены неравномерно. «Оценки распространенности заболевания разнятся», — говорит доктор Годлер. «Поскольку возраст матери во многих странах меняется, мы также можем наблюдать и изменения в распространенности заболевания, которые могут повлиять на показатели».
«Мы также обнаружили, что доля детей с СПВ из-за дисомии у одного родителя (подтип СПВ) сейчас составляет около половины по сравнению с примерно 30 % 10 лет назад», — добавляет доктор Годлер. «Это означает, что альтернативное геномное исследование, например неинвазивное пренатальное тестирование, в значительной степени ограничено выявлением делеций, обуславливающих СПВ и синдром Ангельмана, и с его помощью невозможно выявить существенное число случаев, которые можно было бы обнаружить посредством анализа методом метилирования».
Некоторые участники конференции выразили озабоченность по поводу ложноположительных результатов и потенциальных ненужных волнений, которые они могут вызвать у родителей. Доказательством этому могут служить оценки положительной прогностической ценности (ППЦ) MS-QMA первого уровня в отношении синдрома Ангельмана, СПВ и при комбинированном обнаружении нарушений импринтинга хромосомы 15, которые составили 67 %, 33 % и 44 % соответственно.
Тем не менее доктор Годлер подчеркнул, что абсолютная ППЦ близка к 100 %, если оценивать показатель до возвращения результатов родителям и принять во внимание весь рабочий процесс, в том числе подтверждающие геномные тестирования и метилирование, которые могут быть проведены повторно на той же капле крови при небольшом числе образцов, отобранных для MS-QMA.
Несмотря на это, доктор Годлер признает, что необходимы дополнительные данные, чтобы действительно оценить экономическую выгоду рутинного скрининга новорожденных на нарушения, связанные с хромосомой 15q. Однако учитывая мрачную перспективу поздней диагностики или ее отсутствия, а также разработку новых препаратов для лечения нарушений, связанных с хромосомой 15q, рутинный скрининг новорожденных может улучшить исходы пациентов с этими заболеваниями и изменить ситуацию для их семей и систем здравоохранения.
Эта статья первая в цикле статей о скрининге новорожденных и диагностике редких заболеваний. Для получения дополнительной информации об этом цикле свяжитесь с Уиллом Грином (Will Greene), менеджером по проектам в сфере здравоохранения (Азиатско-Тихоокеанский регион) по адресу электронной почты [email protected].
Список литературы:
[1] Godler DE, Ling L, Gamage D, et al. Feasibility of Screening for Chromosome 15 Imprinting Disorders in 16 579 Newborns by Using a Novel Genomic Workflow. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141911. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41911.
[2] FPWR, FAST, ASF, and Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant, Foundation for Prader-Willi Research Available at:
.[3] Overview of NBS and a Brief Discussion of PWS by Professor Daniel Driscoll at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Доступно по ссылке:
[4] Newborn Screening for Prader-Willi syndrome by Associate Professor David Godler at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Доступно по ссылке:
