Dengan adanya metode biaya rendah untuk mendeteksi tiga kelainan kromosom 15q yang umum—sindrom Prader-Willi (PWS), sindrom Angelman, dan Dup15q—para peneliti di beberapa negara sekarang mengevaluasi penggunaan metode tersebut dalam panel skrining bayi baru lahir (NBS). Berbagai penelitian saat ini sedang dilakukan yang akan memberikan data tentang kelayakan, kegunaan klinis, dan efisiensi biaya dari pendekatan ini.
Di Amerika Serikat dan Eropa, serta negara-negara Asia Pasifik seperti Australia dan Singapura, hampir semua bayi baru lahir menjalani NBS sebagai bagian dari program yang didanai oleh negara. Panel standar, yang dilakukan pada sampel darah kering yang dikumpulkan dalam minggu pertama kehidupan bayi baru lahir, biasanya mencakup lebih dari 25 kondisi, yang sebagian besar merupakan kelainan metabolik bawaan. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa negara telah memperluas panel mereka untuk memasukkan penyakit langka lain seperti fibrosis sistik, penyakit jantung kongenital, penyakit pompe, dan atrofi otot spinal (SMA).
Sama seperti kondisi lain yang secara rutin ditangani dalam panel NBS, kelainan 15q bersifat membatasi usia, berpotensi mengancam nyawa, dan terkadang sulit dideteksi secara dini melalui pemeriksaan klinis. Meskipun munculnya secara sendirian mungkin langka, kelainan ini lebih umum terjadi daripada beberapa penyakit ultra langka yang sudah termasuk dalam panel NBS standar.
Metode baru membuat NBS rutin untuk kelainan 15q
mungkin untuk dilakukan. Hingga saat ini, kelainan 15q biasanya terdeteksi dalam minggu-minggu atau bulan-bulan awal kehidupan berdasarkan gejala klinis yang mencakup hipotonia (atau otot lemah dan lentur), kesulitan makan, dan keterlambatan perkembangan lainnya. Tenaga medis yang memperhatikan gejala-gejala ini dan memahami potensi signifikansinya biasanya akan meminta tes metilasi DNA untuk menentukan penyebabnya.
Masalah dengan metode tes metilasi DNA standar untuk gangguan 15q adalah bahwa metode tersebut dapat menjadi mahal dan membutuhkan keahlian khusus yang mungkin tidak tersedia di luar pusat keunggulan yang ditunjuk. Metode tersebut juga tidak dapat diandalkan bekerja pada sampel darah bayi baru lahir yang terbatas, sehingga memerlukan pengambilan darah tambahan. Akhirnya, dengan tidak adanya pemeriksaan rutin, mungkin pula tenaga medis dan orang tua tidak menyadari tanda peringatan ini dan dengan demikian kehilangan kesempatan untuk melakukan intervensi dini.
“Data dari PWS Global Registry menunjukkan bahwa sekitar 20% kasus PWS di Amerika Serikat tidak terdeteksi secara dini,” kata Dr Theresa Strong, Direktur Penelitian di Foundation for Prader-Willi Research (FPWR), sebuah organisasi penelitian dan advokasi.
Tes metilasi berbiaya rendah yang baru dikembangkan oleh Dr. David Godler, seorang ahli genetika molekuler yang memimpin Diagnosis and Development Laboratory di Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) di Australia, memiliki potensi untuk mengatasi tantangan ini. Dikenal sebagai Analisis Peleburan Kuantitatif Spesifik Metilasi (MS-QMA), metode ini awalnya diterapkan pada sindrom Fragile X, tetapi kemudian dimodifikasi pada tahun 2016 untuk mencakup tiga gangguan 15q utama.
Pada bulan Januari tahun ini, Dr. Godler dan rekannya mempublikasikan hasil kajian validasi multi-tahun di JAMA Network Open [1]. Dengan menggunakan bahan dari 109 PWS, 48 Sindrom Angelman, dan 9 sampel pasien Dup15q, studi tersebut menunjukkan kelayakan penggunaan metode MS-QMA dan alur kerja konfirmasi untuk NBS rutin untuk kelainan 15q pada sekitar 17.000 bayi dari populasi umum. Studi ini juga menunjukkan bahwa biaya dan kinerja tes dan alur kerja konfirmasi secara umum sejalan dengan kondisi lain yang termasuk dalam program NBS.
Sekarang, dalam sebuah studi baru yang dipimpin oleh RTI International di Amerika Serikat, pendekatan MS-QMA untuk deteksi penyakit 15q sedang dievaluasi melalui Early Check [2], yaitu sebuah program yang menyediakan layanan NBS gratis untuk mengumpulkan bukti mengenai uji baru. Berlokasi di negara bagian North Carolina, program ini sebelumnya melakukan evaluasi pada pengujian Fragile X dan SMA, dan saat ini sedang menyelidiki pengujian distrofi otot.
Menurut Dr. Godler, perencanaan studi skala populasi juga sedang berlangsung di Australia untuk menguji kegunaan klinis dan manfaat ekonomi dari MS-QMA serta alur kerja genomik konfirmasi sebagai bagian dari pendekatan skrining bayi baru lahir yang diperluas.
Apa saja peluang dan tantangannya?
Dengan mengidentifikasi adanya kelainan sebelum tanda-tanda dan gejala terlihat jelas, program NBS memungkinkan intervensi awal yang dapat menyelamatkan nyawa dan meningkatkan hasil secara dramatis. Namun, karena biaya dan tantangan dalam menerapkan tes NBS dalam skala besar, serta ketersediaan pendekatan alternatif potensial untuk skrining, relatif sedikit kondisi yang akhirnya masuk ke dalam panel yang didanai oleh pemerintah.
Dalam pertemuan tingkat tinggi baru-baru ini mengenai NBS di International Prader Willi Syndrome Organization (IPWSO), Dr. Daniel Driscoll, seorang Professor di Departemen Genetika dan Metabolisme Pediatrik di University of Florida, mengatakan bahwa tes baru hanya ditambahkan ke panel yang didanai negara jika ada alasan yang kuat untuk melakukannya [3]. Untuk PWS secara khusus, ia mencatat bahwa adanya gejala klinis yang jelas pada banyak pasien dapat menghilangkan kebutuhan NBS rutin, dan bahwa meskipun argumen dapat diajukan untuk penyakit 15q lainnya, perlu waktu bertahun-tahun untuk mengubah pedomannya.
Pada pertemuan yang sama, Dr. Godler menyoroti bahwa banyak kasus PWS masih terlewatkan, terutama di daerah dengan sumber daya terbatas di mana tenaga kesehatan mungkin tidak mengetahui tentang penyakit 15q atau memiliki alat untuk mengujinya [4]. Karena intervensi dini dengan terapi hormon pertumbuhan dan berbagai terapi perilaku dapat membuat perbedaan besar dalam hasil pengobatan PWS, diagnosis yang terlambat atau terlewatkan dapat menyebabkan hasil yang kurang optimal dan terkadang tragis.
Kasus-kasus yang terlewatkan ini dapat menyebabkan perkiraan prevalensi populasi yang tidak akurat untuk penyakit 15q, yang berpotensi mengakibatkan estimasi yang rendah untuk masalah ini dan alokasi sumber daya sistem kesehatan yang tidak tepat. “Perkiraan prevalensinya sangat bervariasi,” kata Dr Godler. “Dengan berubahnya usia ibu di banyak negara, kita mungkin juga melihat perubahan dalam prevalensi yang dapat mempengaruhi jumlah.”
“Kami juga mendapati bahwa proporsi anak-anak yang terkena PWS akibat uniparental disomy [sebuah subtipe dari PWS] kini sekitar setengah dibandingkan dengan 10 tahun yang lalu ketika angkanya sekitar 30%,” tambah Dr Godler. “Hal ini berarti bahwa tes genomik alternatif seperti NIPT sebagian besar terbatas pada identifikasi delesi yang menyebabkan PWS dan AS, dan akan melewatkan sejumlah besar individu yang terpengaruh yang dapat diidentifikasi melalui tes metilasi.”
Beberapa peserta dalam pertemuan tersebut mengutarakan kekhawatiran mereka terkait hasil positif yang palsu dan potensi penderitaan yang tidak perlu yang dapat ditimbulkan bagi orang tua. Memang, nilai prediktif positif (PPV) untuk tes MS-QMA tingkat pertama diukur sebesar 67% untuk Angelman, 33% untuk PWS, dan 44% untuk deteksi gabungan gangguan imprinting kromosom 15.
Namun, Dr. Godler menekankan bahwa PPV sebenarnya mendekati 100% jika mempertimbangkan seluruh alur kerja, termasuk tes genomik dan metilasi konfirmasi yang dapat dilakukan pada sampel kedua dari titik darah yang sama untuk sejumlah kecil sampel yang disaring oleh MS-QMA, dan sebelum hasil apa pun dikembalikan kepada orang tua.
Meskipun demikian, Dr. Godler mengakui bahwa diperlukan lebih banyak bukti untuk benar-benar mengevaluasi rasio biaya-manfaat NBS untuk gangguan 15q. Namun, mengingat ancaman dari diagnosis yang terlambat atau terlewat, serta adanya obat-obatan baru yang sedang dikembangkan untuk mengobati gangguan 15q, NBS rutin dapat menjadi terobosan penting untuk meningkatkan hasil pengobatan bagi individu yang menderita kondisi ini, serta bagi keluarga mereka dan sistem kesehatan.
Artikel ini adalah yang pertama dalam seri mengenai skrining bayi baru lahir dan diagnostik penyakit langka. Untuk informasi lebih lanjut mengenai rangkaian ini, silakan hubungi Will Greene, Manajer Pelibatan Layanan Kesehatan (Asia Pasifik) di [email protected].
Referensi:
[1] Godler DE, Ling L, Gamage D, et al. Feasibility of Screening for Chromosome 15 Imprinting Disorders in 16 579 Newborns by Using a Novel Genomic Workflow. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141911. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41911
[2] FPWR, FAST, ASF, and Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant, Foundation for Prader-Willi Research Tersedia di: <https://www.fpwr.org/blog/fast-asf-dup15q-and-fpwr-unite-to-fund-newborn-screening-grant>
[3] Overview of NBS and a Brief Discussion of PWS by Professor Daniel Driscoll at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Tersedia di: <https://www.youtube.com/watch?v=dlKNKJX8BGQ&t=4s>
[4] Newborn Screening for Prader-Willi syndrome by Associate Professor David Godler at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Tersedia di: <https://www.youtube.com/watch?v=9esfE26uLrI>
