心不全における血液凝固障害
心不全（HF）は、心臓の構造的または機能的障害によって引き起こされる臨床症候群であり、心内圧の上昇および/または運動もしくは安静時の不十分な心拍出量をもたらします。本疾患は、動脈および静脈の血栓性事象の両方のリスク増加と関連します。臨床医がこの問題に気づき、研究を深め、管理するためのガイドラインを明確にすることで、HF患者の凝固障害の診断と治療を改善することができます。
HFにおける凝固障害の病態生理
HFは左室駆出率に基づいて3つのサブタイプに分類：駆出率が低下したHF（HFrEF）：駆出率が軽度低下したHF（HFmrEF）；駆出率が保持されたHF（HFpEF）。各サブタイプには特異的な臨床的特徴と、血栓塞栓性合併症の多様なリスクを含む、一般的な合併症が認められます[2]。
HFと血栓症は、しばしば複数の理由で関連します。手始めに、心不全の主な原因である虚血性心疾患は、血小板の活性化と凝集を介する動脈血栓の形成の素因であります。静脈血栓塞栓症（VTE）も心不全でよくみられ、心塞栓性脳卒中および突然死のリスク上昇の一因となっています。血栓塞栓症と脳卒中のリスクは、HF患者に心房細動（AF）など他の併存疾患がある場合に特に高くなります。新たにHFと診断された患者の半数以上で心房細動が認められ、心房細動と心不全の両方が認められると、死亡リスクがより高くなることが示されました。
Virchowの3主徴である内皮機能障害、血流の停滞、および凝固亢進の3つの構成要素の全てに異常があると、HFにおける血栓症に対する脆弱性が高まります。しかしながら、動脈および静脈血栓症の病因は異なります。動脈血栓は血小板に富み、高い剪断応力下で形成されるのに対して、静脈血栓はフィブリンに富み、より低い剪断応力環境下で形成されます。HFの病因や併存症にかかわらず、血小板機能の破綻やHFでみられる凝固カスケードとの相互作用によって、血栓形成が促進されます[2]。
血栓塞栓性の合併症は、典型的にはHF患者の主たる問題とはみなされないが、かなりの凝固障害を伴います[3]。例えば、脳卒中の発症率は、心不全による診断又は代償不全から1カ月以内に高くなり、急性事象後6か月以内に低下します[4]。HF患者における血栓形成促進表現型は、(1)慢性低酸素症により誘導される全身性炎症反応、(2)血栓形成促進性分子の濃度上昇、または(3)動脈および静脈内皮機能障害に起因する可能性があります。
HFはまた、障害の悪化、再入院の増加、脳卒中後の死亡率の上昇の独立した危険因子であることも判明しました。それにもかかわらず、HFにおける凝固異常に関連する合併症および死亡の減少における抗凝固療法および抗血小板療法の役割に関する明確なガイドラインはあります[1]。したがって、HFは血栓形成促進状態を特徴とし、その罹患率と死亡率を悪化させる可能性があるため、HFにおける血栓塞栓性合併症のリスクの増加は、過小評価されている臨床的課題です。
HFにおける凝固障害の臨床管理
HF患者では、活性化凝固および/または血小板活性化のマーカーが、内皮機能障害および心拍出量低下、異常な血流及び停滞に関連する状態と共に観察されています。さらに、いくつかの一般的に認められる併存症がしばしばHFを合併し、血栓塞栓症のリスクをさらに高めます。
急性HFの入院患者で禁忌がない場合、および長期の機械的循環補助を受けている場合、低分子量ヘパリンによる血栓塞栓症の予防が推奨されます[1]。過去10年間で、直接型経口抗凝固薬（DOAC）は、非弁膜症性心房細動における脳卒中および全身性塞栓症（SSE）の治療および予防にも承認されてきました。これらの薬剤は、出血リスクがより低いワルファリンの代替薬です[3]。
心房細動および心不全を有する患者における抗凝固療法は、これらの患者の血栓塞栓症の高いリスクを低減するために広く不可欠であると考えられています。ESCのガイドラインでは、心房細動における脳卒中の予防にワルファリンよりもDOACを推奨しているが、これは、これらの薬剤がより安全な臨床プロファイルで同様に効果的であるためです。しかしながら、HF患者はランダム化比較試験では十分に評価されていません[3]。
心房細動のあるHF患者では、アピキサバンおよびダビガトランのようなDOAC（リバーロキサバンではない）は、全ての腎機能レベルにおいて、ワルファリンよりも総出血および死亡のリスクが低くなっています。DOACによる治療はワルファリンよりもかなり複雑というわけではありませんが、心不全患者における使用は容易に忘れられる問題でもありません。腎機能はHF患者では一般的に変動し、ときにDOACの用量調整が必要となるが、実際にはこれらの調整はまれでした。腎機能のわずかな低下であっても、DOAC治療患者における出血リスクの増加に関連し、注意深いモニタリングの必要性を強調し、用量を適切に調整しました。
抗凝固薬の診療所または臨床薬剤師によるスペシャリストケアは、DOACの用量調節および転帰の改善と関連します。部位間のパフォーマンスの観察された変動のさらなる研究は、DOAC処置患者のケアの質をさらに改善する機会を提供し得ます[4]。
さらなる研究の必要性
世界的な有病率は1%〜2%であり、HFは800万人を超える成人に影響を及ぼすと予測されている重大な世界的疾患であり、HFに関連する総コストは2030年までに700億ドルに増加すると推定されています。 植込み型除細動器の導入や心臓再同期療法など、心不全の内科的管理における最近のエビデンスに基づく進歩にもかかわらず、心不全に関連する死亡率は5年時点で約50%と依然として高くなっています。
HF患者は血栓塞栓症のリスクが高く、特に心房細動の存在下ではリスクが高いことを考慮すると、DOAC治療は安全性プロファイルが良好な血栓塞栓性事象のリスクを低減する合理的なアプローチと考えられます。しかしながら、特定のデータが不足しているため、臨床的決定は現在、一般的なAF集団における大きなRCTの証拠から適合されています。
心不全におけるDOAC使用に関するいくつかの重要な疑問は依然として解決されておらず、さらなる詳細な分析が必要です。DOACは、HFの悪化や入院など特定のHF評価項目に影響を及ぼしますか？併存症を有するHF-AF患者の抗凝固療法をどのように管理すべきですか？HF-AF-CAD患者において抗血小板薬と抗凝固薬をどのように組み合わせるべきですか？左室血栓症のHF-AF患者においてDOACを安全かつ効果的に使用できますか？左室血栓症および心房細動の両方のリスクが高いHF患者に対して、DOAC療法をいつ開始すべきですか？
HFは、標的臨床試験および有害事象を制限するための個別化された治療を必要とする独特の臨床状況を表します。このような試験は、広範なHF患者集団と1つの異なる臨床シナリオにおけるDOACの選択すべき臨床判断を定義するのに役立ちます[3]。
*DOAC：2023 ISTH SSCは、投与様式および特定の標的（例えば、経口第XIa因子阻害剤、非経口第XIIa因子阻害剤）によって抗凝固薬を記載することを推奨しています。(5)
参考文献:
[1] SINIARSKI, A.et al. (2023) ‘Blood coagulation disorders in heart failure: From basic science to clinical perspectives’, Journal of Cardiac Failure, 29(4), pp. 517-526. doi:10.1016/j.cardfail.2022.12.012.
[2] Kim, J.H. et al. (2016) ’Coagulation abnormalities in heart failure: Pathophysiology and therapeutic implications’, Current Heart Failure Reports, 13(6), pp. 319-328。 doi:10.1007/s11897-016-0308-6.
[3] Paolillo, S.et al. (2020) ‘Direct oral anticoagulants across the heart failure spectrum: The Precision Medicine Era’, Heart Failure Reviews, 27(1), pp. 135-145. doi:10.1007/s10741-020-09994-0.
[4] Jackevicius, C.A. et al. (2021) ’Bleeding risk of direct oral anticoagulants in patients with heart failure and atrial fibrillation’, Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 14(2). doi:10.1161/circoutcomes.120.007230.
[5] Barnes, G.D. et al. (2023) ’Recommendation on the nomenclature for anticoagulants: Updated communication from the International Society on Thrombosis and Haemostasis Scientific and standardization commitee on the control of anticoagulation’, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 21(5), pp. 1381-1384。 doi:10.1016/j.jtha.2023.02.008.
