Roche Diagnosticsが毎年開催するpro-COAGイベント（2022年）で、Lai Heng Lee教授は、ホルモン療法および妊娠に関連するVTE（静脈血栓塞栓症）のリスクについて、洞察に富んだプレゼンテーションを行いました。以下は重要なポイントです。
ホルモン関連静脈血栓塞栓症（VTE）
若年女性におけるVTEの発生率は、概して年間1万人に1人とされています。しかし、混合型経口避妊薬（COC）やホルモン補充療法（HRT）などのホルモン療法は、VTEリスクの上昇と関連しています。COCは、VTEリスクを非使用者と比較して約2～4倍に増加させます。一方で、絶対リスクは依然として低く、0.1%未満と推定されています。HRTは、VTEリスクの上昇は約1.5～2倍と、比較的軽度です。
COCは、主にフィブリノーゲン、プロトロンビン、第VII因子、第VIII因子、第X因子など、凝固促進性タンパク質の増加を誘導することにより、凝固亢進状態をもたらす止血系の変化を引き起こします。 また、アンチトロンビンやプロテインS（PS）などの天然の抗凝固物質の濃度も低下させます。PSはプロテインC（PC）の補因子であるため、PS活性の低下は後天性活性化PC耐性（APC）状態をもたらします。
多くの研究で、COCのVTEリスクは錠剤の組成によって異なることが示されています。高用量のエストロゲン（30μg超のエチニルエストラジオール）およびドロスピレノン、デソゲストレル、ゲストデン、酢酸シプロテロンなどのCOCに含まれる非レボノルゲストレルプロゲスチンは、VTEリスクが高いとされています。同様に、VTEリスクもHRT製品の組成によって異なります。エステル化エストロゲン（EE）および結合型ウマエストロゲン（CEE）はいずれもVTEの有意なリスクと関連していますが、CEEと比較してEEのリスクは低いように見えます。エストロゲンへのプロゲステロン追加は、エストロゲン単独と比較した場合にVTEリスクを高めると考えられていましたが、最近のレビューおよびメタアナリシスでは、プロゲステロンを追加した場合の有意な追加リスクは確認されませんでした。
注射可能なプロゲスチン、パッチおよび膣リングなどの非経口代替物も、VTEリスクの増加に関連しています。エトノゲストレルを含むプロゲスチン単独皮下インプラントは非使用者と比較して1.4倍高いリスクを有しますが、絶対リスクは小さいままで、10,000曝露年当たり1.7の発生率とされています。プロゲステロン単独子宮内避妊器具、プロゲステロン単剤ピル、または経皮エストロゲン単独HRT製剤は、VTEリスクの増加に関連しないとされています。
HRTは、心血管イベントおよび骨粗鬆症の予防、ならびに閉経関連症状の軽減を目的として、1960年代に閉経後女性のために最初に導入されました。しかし、現在のデータは、HRTに関連したVTE、乳がん、および心血管疾患に対する保護作用の欠如というリスクが、骨粗鬆症の軽減による便益と相殺されることを指摘しています。さらに、HRTは臨床症状のない閉経後女性の生活の質を改善するようには見えないため、HRTは臨床症状をコントロールする必要がある閉経後女性のための治療選択肢であるべきとされています。
ホルモン治療を受けている女性は、他のVTEリスク因子を認識することが重要であり、これらの因子はVTEリスクを付加的または相乗的に高める可能性があります。50歳以上の女性では、COC服用者で6.3倍、HRT服用者では4倍のVTEリスク増加が報告されています。肥満および喫煙もVTEリスクを高めます。患者には、肥満や喫煙を回避するための健康的な生活習慣について助言し、COCまたはHRT使用中のVTEリスクを低減することが重要です。また、手術を受ける場合には、ホルモン療法を受けているか、VTEの家族歴があるかを主治医に知らせなければなりません。これは、適切なVTE予防を行うために重要です。
ホルモン治療を受けている女性におけるVTE初回発症後の再発性VTEの累積リスクは、年0.4%～5%、5年時点で2.3%～9%と、幅広く推定されています。試験間のリスク差は、異なる世代のCOCが使用された可能性のある試験時期の違いや、各試験での選択基準の違いにより、不均一なリスクをもたらした可能性があります。元のREVERSEコホートの最近の更新サブグループ分析では、HERDOO2スコアが低リスクの女性では、COC使用者の再発率は年0.4%、非使用者は1.4%でした。一方、高リスク群では、COC使用者は年3.5%、非使用者は6.1%の再発率でした。したがって、そのような女性に対する抗凝固療法の期間を決定する際には、VTEの他の危険因子を考慮する必要があります。
治療的抗凝固療法を受けている間にCOCによるホルモン療法を継続することは、再発の増加と関連していないことが示されています。抗凝固療法を中止する場合は、VTE再発のリスクを最小限に抑えるため、COCまたはHRTを中止すべきです。妊娠の予防のために、プロゲスチン単独IUDまたはプロゲスチン単独皮下インプラントなど、VTE再発リスクが高くない他の避妊法を考慮してもよいでしょう。 全体として、これらのVTE再発リスク推定値はホルモン療法を受けている女性では驚くほど低く、他の危険因子がない場合には長期の抗凝固療法は正当化されません。
ホルモン療法中の遺伝性血栓性素因を有する女性の血栓リスクにも大きな関心が寄せられていました。第V因子Leiden（FVL）およびプロトロンビン遺伝子変異（PGM）は、白人集団で一般的な2つの軽度の遺伝性血栓性素因であり、VTEリスクを4～7倍増加させます。アンチトロンビン、PCおよびPSの欠乏はまれですが、血栓形成リスクははるかに強力です。アンチトロンビン欠乏症はVTEリスクを50倍増加させることが報告されており、PCおよびPS欠乏症はVTEリスクの10～15倍の増加に関連しています。 したがって、遺伝性血栓性素因が存在すると、OC使用女性の血栓症リスクは大幅に増加します。
しかしながら、絶対リスクを知ることは、血栓症の既知の個人歴または家族歴を有する患者にカウンセリングを行う際の助けとなります。FVLまたはPGMを有するCOC使用女性におけるVTEの絶対リスクは、100錠年当たり0.45～2の範囲であり、これらのVTEリスクは妊娠するリスクと比較して、一部の女性にとってより許容され得ます。しかしながら、強力なデータがない、より強い血栓性素因を有する患者では、絶対リスクは100錠年当たり4.3～4.5と報告されており、より慎重で代替の避妊方法が勧められています。
それでも、COC使用前に凝固亢進症に対して過度のスクリーニングを行う根拠のないルーチン検査は推奨されません。1つの血栓イベントを防ぐために非常に多くの女性を検査し、COCの使用を控えるよう助言する必要があるため、このようなスクリーニングは費用対効果が高くありません。VTEの絶対リスクは比較的軽度の栓友病では小さく、大部分のVTE事象は、同定された遺伝性栓友病がない女性で発生する。しかしながら、COCの投与前の選択的試験は、アンチトロンビン、PCおよびPS欠損症、ならびにFV LeidenおよびFII G20210Aのホモ接合性など、血栓症リスクの大幅な増加に関連する重度の血栓性素因のキャリアの無症候性近親者において有用であり得ます。
妊娠関連静脈血栓塞栓症
妊娠は、その生理学的変化により、凝固因子（VII、VIII、Xおよびフォン・ヴィレブランド因子）のレベル上昇をもたらし、天然抗凝固剤（PS）の低下を伴います。この凝固亢進状態は、下肢静脈うっ滞に対する感受性の増大および骨盤内血管の内皮損傷とともに、VTE素因となる異常な静脈血栓形成の基盤にある Virchowの古典的三徴 をすべて満たします。
妊娠におけるVTEのリスクは約1/1000の妊娠に相当し、VTEの発生率は分娩前と分娩後で同程度です。しかし、分娩後の期間は分娩前より短いため、1日あたりのVTEリスクは分娩後のほうが高く、このリスク上昇は分娩後12週間まで持続し、特に最初の6週間で最も高いとされています。
肺塞栓症（PE）は治療せずに放置すると25%が致死的とされます。したがって、VTEは母体の罹患率および死亡率の主要な原因であり、西洋集団では母体死亡の17%を占めます。適切な血栓予防対策を適用できるよう、妊娠中にVTEを発症する危険因子を理解し、層別化することは極めて重要です。
妊娠関連VTEのリスク層別化と管理に関する多くのガイドラインが存在しますが、それらは主として、欧米人集団における非妊娠患者および妊娠患者の症例シリーズから外挿されたデータに基づいています。 現地のデータに基づいた現地ガイドラインを作成することが重要です。シンガポールでは、医師の章および産科婦人科医の章が協力し、妊娠関連VTE管理のためのコンセンサス推奨を作成するにあたり、これらのガイドラインおよび利用可能な現地データをレビューしました。VTEリスクの層別化は、Royal College of Obstetricians and Gynaecologists（英国）の Green-top Guideline 37a から採用し、現地データおよび臨床医からの情報に基づいて適応させました。
ガイドラインに組み込まれたVTE発症の危険因子は、過去のVTE発症歴、遺伝性血栓性素因、被験者の既存危険因子、産科的危険因子、その他の一過性危険因子 に基づいています。各リスク因子に付与されたポイントは、各リスク因子の血栓リスクの重み付けに従って決定されます。血栓予防の推奨は、ポイント数またはリスクスコアに基づきます。したがって、妊娠と診断された時点で 出生前の合計スコアが4以上の場合には血栓予防を検討し、3点の場合には妊娠28週からの血栓予防を検討します。出生後の血栓予防戦略もスコアマトリックスに基づいています。
VTEリスクは動的であり、妊娠の進行に伴う新たなリスク因子の出現や、以前のリスク因子の解消により変化するため、妊娠期および産褥期のさまざまな時点でVTEリスクを繰り返し評価することが重要です。出血リスクを評価することも重要です。患者が抗凝固薬による予防に適さない場合は、圧迫デバイスやストッキングによる機械的予防を考慮してもよいでしょう。
シンガポールのコンセンサス勧告の適応では、遺伝性血栓症および母体年齢増加に割り当てられた重み付けポイント が特徴的です。アンチトロンビン（AT）欠損、PC欠損、PS欠損などのより重度の形態の遺伝性血栓性素因は、欧米集団と比較してアジアでより一般的です（最も重度であるAT欠損はVTEリスク増加50倍、PCおよびPS欠損は10～15倍の増加と関連）。本発明者らのワークグループは、抗トロンビン欠乏症にはリスクスコア4を与えるべきであり、このリスク因子のみで、妊娠が診断された後の血栓予防の開始が正当化されるというコンセンサスに達しました。
プロテインSまたはプロテインC欠乏症があり、VTEの家族歴など追加のVTE危険因子を有する患者は、出生前および分娩後の予防（分娩6週まで）を考慮すべきです。これらの栓友病の臨床的意義およびリスク層別化を決定するためには、より多くのアジア人データが必要です。
現在の文献における血栓症のリスク因子としての年齢に関するデータは相反するため、2つの三次産科病院（KKHおよびSGH）における、2004年から2016年までの12年間の最近の局所研究を参照し、妊娠関連VTEを有する89人の女性および926人の対照を検討しました。35歳以上の年齢は、VTEの統計的に有意なリスク因子ではないことが分かっています。同様に、韓国の研究でも、年齢の上昇は妊娠におけるVTEと関連していないことが示されています。しかし、英国の大規模な集団ベースのコホート研究では、妊娠以外では、最も高い年齢層（35～44歳）の女性は、25～34歳の女性よりもVTEの割合が50%高いことが判明しています。また、VTEの発生率は分娩前には年齢とともに増加しなかったものの、35歳以上の女性では25～34歳女性に比べてリスクが70%高かったとされています。ただし、年齢を血栓症のリスク因子として用いることについては、出生後の血栓症リスク評価のみに限定することとしました。血栓症の危険因子としての35歳を超える母体年齢は、血栓予防の出生後評価の一部としてのみ含まれています。
新規VTEが確認された場合は、抗凝固療法が治療の要となります。治療せずに放置すると、深部静脈血栓症（DVT）の25%が臨床的に重要なPEを発症し、治療が不十分なVTEでは再発性VTEが10～15倍増加します。適切な治療用量と抗凝固治療の適切な期間の重要性を強調することはできません。抗凝固薬の選択では、母体および胎児の合併症と、母親の好みを考慮することが重要です。母親には、治療中の血栓性合併症および、過剰抗凝固療法の出血合併症があります。抗凝固薬が胎盤を通過すると、胎児に催奇形性と出血性合併症を引き起こす可能性があります。
低分子ヘパリン（LMWH）は、妊娠中のVTE治療で選択すべき抗凝固薬です。これは、投与の容易さ、未分画ヘパリン（UFH）と比較した場合の骨粗鬆症リスクの低さ、出血率の低下、そしてヘパリン起因性血小板減少症のリスクの低さに起因します。UFHおよびLMWHはいずれも胎盤を通過しないため、催奇形性または胎児出血のリスクに関連しません。ビタミンK拮抗薬は胎盤を通過してワルファリン胎芽病を引き起こすため、避けるべきです（中顔面および四肢低形成、骨端線障害）。 ワルファリンはまた、妊娠の喪失および胎児の抗凝固・出血に関連しています。したがって、例外的な状況がない限り、ワルファリンは避けることが推奨されています。ダビガトラン、アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンなどの直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）は、胎盤を通過するため推奨されません。流産、胎児奇形の増加が報告されており、妊娠中の安全性データは不足しています。
抗凝固療法は、治療量の抗凝固薬を妊娠期間から分娩後少なくとも6週間、かつ最低3カ月間維持するべきとされています。患者が十分な治療抗凝固療法の期間後も依然として妊娠している場合、用量は予防的用量に減少させることもできます。患者は抗凝固療法の中止前に再度VTEリスクスコア判定を受ける必要があります。
分娩用の硬膜外麻酔は、投与時期に特に注意して実施することができます。決定は、患者との議論後に個々に行うことができます。PTTが正常で、硬膜外カテーテル挿入前の4～6時間にわたり標準ヘパリンの投与が行われていなければ安全です。LMWHを受けている患者については、硬膜外麻酔を、最後の予防的投与の少なくとも12時間後、およびLMWHの最後の治療的投与の24時間後に投与することができます。
産科医、血液専門医又は医師の他に、麻酔科医と共に抗凝固および分娩の計画を作成します。産科的理由のみで示される帝王切開と、分娩様式を補助するために抗凝固計画を作成するべきです。
治療量の抗凝固療法を受けている患者については、治療的抗凝固療法の早期中止を伴う予定された分娩は、硬膜外麻酔を促進し、母体出血リスクを低減することができます。予防投与のLMWHを受けている患者については、自然分娩が可能である場合があり、標準的な予防的LMWHの最終投与から硬膜外カテーテルまでの12時間間隔として、分娩開始時に抗凝固療法を中止することで、予定された分娩または自然分娩にかかわらず、ほとんどの女性が硬膜外麻酔を受けられるようになります。
分娩後は、硬膜外カテーテルは直近のLMWHによる治療後24時間以内に抜去してはなりません。腰椎穿刺は、脊髄くも膜下麻酔使用の4時間以上後、または硬膜外カテーテル抜去後まで行うべきではありません。硬膜外麻酔後に、出血のリスクが高くない場合、止血が確保され、正常な腎機能を有し、凝固障害がなく、完全な神経学的回復を有する患者は、LMWHの予防的用量を送達の4～6時間後に再開することができ、治療的LMWHは送達の24時間後に再開します。授乳は、母親がLMWHまたはワルファリンを使用している場合に乳児にとって安全です。DOACは母乳中に分泌されるため、授乳婦には推奨されず、安全性データは不足しています。
参考文献：
[1] Oral contraceptives and hormone replacement therapy: How strong a risk factor for venous thromboembolism? Leslie Skeith a,, Gr´egoire Le Gal , Marc A.Rodger.Thrombosis Research 202 (2021) 134-138
[2] Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium RCOG Green-top Guideline No.37a, 2015
[3] CONSENSUS STATEMENT on VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY – RECOMMENDATIONS FOR PREVENTION, TREATMENT AND INVESTIGATION.College of Obstetricians and Gynecologists (COGS), Chapter of Hematologists, College of Physicians, Singapore.
