この記事は、血友病の診断および治療に関するシリーズの第2部です。最初の記事は、こちらからご覧いただけます、臨床症状、診断および治療の概要を紹介しています。
研究者が血友病に対する革新的な新規治療法を開発していく中で、臨床検査専門職は、これらの開発動向と診断ワークフローへの潜在的な影響を把握しておく必要があります。この記事では、いくつかの新しい治療法とそれらが検査診断に与える影響を取り上げ、臨床検査室にとっての示唆を考察します。
血友病の新しい治療法にはどのようなものがありますか?
現在の血友病治療の中心は補充療法です。補充療法では、凝固因子製剤を用いて患者さんの血液中の凝固因子量を補います。これらの治療法は、血液中の凝固因子を攻撃する中和抗体（阻害剤）の生成などの合併症を引き起こし、血友病の罹患率の上昇につながる可能性がある[1]。
これらの課題やその他の問題に対処するために、医療従事者は、延長半減期（EHL）凝固因子、組織因子経路阻害剤（TFPI）を標的とするモノクローナル抗体、非凝固因子置換療法として作用する二重特異性抗体、さらには血液凝固カスケードを標的とする遺伝子治療など、さまざまな新しい血友病治療アプローチを検討しています。
EHL凝固因子
は、循環中の因子濃度を長時間維持できるよう設計されており、投与頻度の低減に寄与します。そのため2010年代以降、この目的のために組換え技術が導入されています[2]。現在、 EHL FVIII および FXI 製剤が使用可能です。さまざまな EHL 製剤の薬物動態および有効性は、特に出血の予防と治療において十分に実証されています。
組織因子経路阻害剤(TFPI)を標的とするモノクローナル抗体
については、止血活性の増強やより安定した血栓形成、その結果としての出血事象の減少が期待されており、現在も複数の研究が進められています。その一例がコンシズマブであり、血友病AおよびBの患者さんを対象とする第II相臨床試験で評価されています。 血友病AまたはBに対するコンシズマブの規制承認は、EU、英国、米国で2023/24年に予定されています。 コンシズマブに類似する別のモノクローナル抗体であるBAY1093884についても、第I相臨床試験の被験者募集が継続して行われています。
非因子補充療法として機能する二重特異性抗体
に加え、非因子補充製剤を用いた新たな治療オプションも次々と開発・登場してきています。これらの製剤は一般的に、エミシズマブのような二重特異性抗体であり、凝固因子を模倣することでFXIaとFXを効果的に橋渡します。 エミシズマブは、FVIIIインヒビターを有する成人および小児の患者さんに対する定期的な出血予防に適応が認められています。この薬剤は、2018年4月に血友病Aに対する画期的治療薬としてのブレークスルーセラピー指定を受けています[3]。
この疾患の根治が期待される遺伝子治療
に加えて、血友病そのものを治癒できる可能性を探る遺伝子治療の研究も進められています。2022年5月24日には、FDAが血友病Bを対象とした遺伝子治療薬エトラナコゲン・デザパルボベクについて、優先審査の実施を受理しました[4]。2022年6月24日、欧州医薬品庁は、第VIII因子インヒビターを持たない重症血友病Aの患者の治療薬として、バロクトコゲンロキサパルボベックに条件付き承認を与えることを勧告しました。現在は、欧州委員会による最終的な承認の可否の決定が待たれている段階です[5]。
では、こうした動きは検査室での診断にとって、どのような意味を持つのでしょうか?
臨床検査室は、さまざまな血友病治療の有効性をモニタリングするうえで、重要な役割を担っています。たとえば置換療法が行われる場合には、どの凝固因子製剤を使用するかという選択が、測定に用いるアッセイの種類の決定に大きく影響します。
エミシズマブのような非因子製剤が導入されると、検査室はまず、それぞれの治療薬の作用機序と、生化学的な影響が各種アッセイにどのように現れるのかを理解する必要があります。そのうえで、モニタリングに最も適したアッセイを選択することができます。
どの治療法を選択した場合でも、インヒビターが発現する可能性は残っています。そのため臨床検査室は、インヒビターの出現が治療効果に与える影響を踏まえ、その動向を継続的にモニタリングする必要があります。以下に、インヒビター検査を行う際に押さえておきたいポイントをまとめます。
血漿由来製剤および遺伝子組換え製剤の双方による補充療法は、現在も血友病治療の中心的な選択肢であり続けていますが、新規治療薬の開発に向けた有望な研究も着実に進んでいることが明らかになっています。これらの薬剤は、凝固カスケードに関与するさまざまな分子標的や遺伝子、タンパク質を作用点としている点に特徴があります。こうした研究成果から、近い将来、血友病を根治に導き得る治療経路が確立される可能性があると合理的に期待されるようになっています[6]。
参考文献：
[1] 米国疾病予防管理センター、血友病ホームページ – インヒビターと血友病
[2] Mannucci, P., 2020. 血友病治療：未来がすでに始まっています。Haematologica, 105(3), pp.545-553.
[3] FDAは、A型血友病患者における出血の予防および減少を目的としたエミシズマブ-kxwhを承認しています。詳細は、次の情報源で確認できます。 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-emicizumab-kxwh-prevention-and-reduction-bleeding-patients-hemophilia-factor-viii
[4] CSLベーリングによる遺伝子治療は、FDAによる優先審査の一時中断を経て審査が再開されており、遺伝子治療の開発が前進しています。詳細は https://www.fiercebiotech.com/biotech/2020-trial-pause-isnt-holding-csl-behring-back-fda-oks-priority-review-application を参照してください。
[5] バイオマリン社の血友病遺伝子治療薬ロクタビアン、FDAの遅延の中、条件付きでEUの支援を獲得します。詳細はhttps://www.fiercepharma.com/pharma/biomarins-hemophilia-gene-therapy-roctavian-wins-conditional-eu-backing-fda-plan-delayed を参照してください。
[6]世界血友病連盟による血友病管理ガイドラインです。https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf から閲覧できます。
[7] 全米血友病財団による、すべての出血性疾患に対する現在の治療法をまとめた資料です。から閲覧できます。
[8] 世界血友病連盟による血友病管理ガイドラインです。https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf から閲覧できます。
