世界的な人口の継続的な高齢化の中で、アルツハイマー病は深刻で急速に増加する公衆衛生上の懸念となっています。現在、アジア太平洋地域だけで約2,300万人が罹患していると推定されており、この数は2050年には7,000万人を超えると見込まれています[1]。FDAが最近承認した新たな 治療介入 に多くの注目が集まっていますが、この疾患が拡大する状況に対応するには、臨床検査診断も不可欠です。
CSFバイオマーカーとは？
複数の研究により、アルツハイマー病の診断プロセスにおける3つの主要脳脊髄液（CSF）バイオマーカーである β-アミロイド42（αβ42）、総タウ（T-tau）、およびリン酸化タウ（P-tau）の価値が示されています。αβ42レベルはCSF内でより低い濃度で検出され、この変化はアルツハイマー病が正式に診断されるまでに少なくとも5年前から現れることが報告されています[2]。ニューロン変性のマーカーであるT-tauとP-tauも、いずれもベースラインを超える増加として一貫して観察されています[3]。
CSFは腰椎穿刺で採取することができ、その内容物は脳の環境を直接反映するものと考えられています。それでも、CSFバイオマーカーはまだ臨床診断で広く使用されていません。今日まで、確立されたカットオフレベルに対する正式なコンセンサスはありませんが、これらの値を標準化するための研究が進行しています。
National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA) が明確に示した診断評価[4]や、Alzheimer’s Associationの外部品質管理プログラム [5]などの最新ガイドラインにより、疾患ステージにかかわらずCSFバイオマーカーを臨床的に使用する可能性が高まっています。承認された場合、自動化によってCSFバイオマーカー{sp}の使用を増やすことも可能で、手作業によるばらつきを減らすことができます。
タイムリーな診断のメリット
アルツハイマー病は、ほとんどの場合、「ときどき物忘れをする」といった、加齢のせいにしやすい小さな症状から始まります。この時点で患者は、主観的な認知機能低下を経験している可能性が高く、認知機能が損なわれているおそれがありますが、通常の臨床診察だけではその障害を確認できません。
この一連の流れの次の段階は軽度認知障害（MCI）であり、ここでは神経画像検査によって臨床的なエビデンスが得られます。MCIは他の神経変性疾患でもみられるため、CSFバイオマーカーは鑑別診断に役立ちます。生理学的変化と臨床症状との間に時間差があること、また MCI がアルツハイマー病のリスク因子であることを踏まえると、タイムリーな診断のために CSF バイオマーカーを使用することは、アルツハイマー病の患者さんの診療体験に影響を与える可能性があります。
CSF バイオマーカーが利用可能になる前は、アルツハイマー病の診断は、脳内のアミロイドプラークという特徴的所見を捉えるアミロイド PET スキャンなどの神経画像検査に依存していました。しかしこの方法には、診断が遅くなりやすいことや、装置や専門スタッフへのアクセスが限られていることなど、さまざまな制約があります。こうした要因により、患者の 50〜70％ が正式な診断を受けていない{sp} ことが説明できると考えられます。
早期に診断がつけば、文献［6］に示されているようなアルツハイマー病の確定診断が可能になるだけでなく、介入療法の実施や臨床試験［7］への登録が可能になります。 診察室の外では、十分な情報を得ることによって、患者自身が今後の生活や療養の選択肢、さらには法的な手続きに関する決定を行えるようになります。早期診断は、今後数十年にわたり、その国の医療提供体制や政策をどのように構築していくか{sp} を検討するうえでの重要な情報にもなります。
コンパニオン診断としての活用可能性
SF バイオマーカーは、アルツハイマー病の臨床経過に介入することを目的とした疾患修飾療法（DMT）の臨床試験［8］ですでに使用されています。該当患者を適切に層別化して臨床試験に登録するために、CSF バイオマーカー（および PET スキャン）は、生理学的変化の存在を確認する確証検査として実施されています。
バイオマーカー測定法の種類が増え、標準化が進むことで、CSF バイオマーカーは臨床試験における重要なマイルストーンを幅広く支援できるようになると考えられます。一方で、複数回の腰椎穿刺は患者さんにとって負担が大きい場合があり、代替となる血液ベースのバイオマーカーを開発するためのさらなる研究の必要性を示しています。
多くの研究から、早期に診断を確定することには、より早期からの治療開始や DMT への早期導入など、さまざまな利点があることが示されています。新たな薬剤が上市されたことで、こうした理論上の利点が実際のものとなる可能性が高まっています新薬の登場は、より多くの医療従事者が日常診療で CSF バイオマーカーの使用を受け入れるきっかけにもなり得ます。
参考文献：
[1] アジア太平洋地域における認知症2014年報告書、Alzheimer’s Disease International
[2] Buchhave, P.et al. (2012) Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry, 69(1), pp98.
[3] Olsson, B., et al. (2016) CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis.The Lancet Neurology, 15, pp673-684.
[4] アルツハイマー病診断ガイドライン，国立医薬品食品衛生研究所
[5] The Alzheimer’s Association QC program for CSF and blood biomarkers
[6] Dubois, B.et al. (2016) Timely diagnosis for Alzheimer’s Disease: A Literature Review on Benefits and Challenges.Journal of Alzheimer’s Disease, 49, pp617-631.
[7] Lleo, A.et al. (2014) Cerebrospinal fluid biomarkers in trials for Alzheimer and Parkinson diseases.Nature Reviews Neurology, 11, pp41-55.
[8] Horgan, D.et al. (2020) Biomarker Testing: Piercing the Fog of Alzheimer’s and Related Dementia.生物医学ハブ
