대만은 주로 소년에게 영향을 미치는 심각한 유전병인 듀센 근육 이영양증(DMD)에 대한 대부분의 신생아 선별 심사를 정기적으로 하는 전 세계 소수의 국가 및 지역 중 하나입니다. 그러나 DMD에 대한 과학적 이해와 치료의 지속적인 발전 속에서 더 많은 국가가 가까운 장래에 신생아 선별 심사(NBS) 패널에 이 조건을 추가하는 것을 고려할 가능성이 높습니다.
DMD는 진행성 근육 기능 상실과 조기 사망을 유발하는 까다로운 질병입니다. DMD를 가진 대부분의 소년은 출생 시에는 분명히 건강하며, 유년기 초기에 특히 근력 약화와 운동 기술 어려움과 같은 상태의 징후를 보이기 시작할 것입니다. 일반적으로 느리고 미묘한 발병을 감안할 때, 진단의 여정은 간병인에게 길고 비용이 많이 들며 감정적으로 어려울 수 있습니다.
NBS 패널에 DMD를 추가하면서 일부에서는 상태를 조기에 발견하면 진단 여정이 연장되고 사전 치료가 가능하며 환자와 간병인의 결과를 개선할 수 있는 복잡한 생활 계획 결정에 더 많은 시간을 제공할 수 있기를 희망합니다. 미국 기반의 연구 및 지원 그룹인 EveryLife Foundation for Rare Diseases의 최근 연구에 따르면 조기 진단은 의료 시스템에도 상당한 비용 절감을 초래할 수 있습니다 [1].
DMD에 대한 NBS의 실용적인 고려 사항과 잠재적 이점을 더 잘 이해하기 위해 Lab Insights는 현재 National Taiwan University Hospital(NTUH)의 Newborn Screening Centre를 이끌고 있는 소아과 의사 및 의료 유전학자인 Yin-Hsiu Chien 박사와 이야기를 나누었습니다. 그녀는 NTUH에서 DMD를위한 NBS의 파일럿을 이끄는 것에 더해 그 방법과 결과를 설명한 저널 기사의 수석 저자입니다 [2].
DMD용 DMD 선별 심사 파일럿 시작
NBS는 2021년 2월 대만에 있는 3개의 주요 공공 부문 NBS 센터 중 하나를 운영하는 NTUH에서 처음 시범 운영되었습니다. 따라서 NTUH의 Chien 박사와 동료들은 DMD 선별 심사의 잠재적 이점을 인정한 첫 번째 사례였습니다.
Chien 박사는 말합니다. “우리는 몇 가지 이유로 DMD 선별 심사가 중요하다고 보았습니다.” “살아 있는 남성이 5,000명 출생할 때마다 약 1명에게 영향을 미치므로 다른 희귀 유전 질환에 비해 유병률이 상대적으로 높습니다. X-연관 질환이기도 하며, 재발의 위험성을 감안할 때 조기 발견은 부모의 생식 계획에도 도움이 될 수 있습니다. 마지막으로 가장 중요한 것은 많은 유망한 치료법이 개발 중이며 조기 개입이 더 나은 예후로 이어질 가능성이 있음을 알고 있습니다.”
Chien 박사는 또한 NTUH가 파일럿을 출시했을 때 DMD 선별 심사를 위한 FDA 승인 IVD 키트를 사용할 수 있었으므로 다른 국가 및 지역의 이전 연구보다 더 빨리 시작할 수 있다고 지적합니다. 2022년 5월에 처음 50,572명의 신생아를 대상으로 하고 3명의 DMD 확진 사례를 확인한 파일럿 결과가 발표되었습니다. 이후 대만의 다른 두 NBS 선별 센터에서도 DMD 선별 심사를 채택했습니다.
오늘날 DMD 선별 심사는 정부 지원 표준 패널 위에 위치하며 부모로부터 자비 지불을 요구하는 ‘확장 패널’의 일부로 대만의 신생아에게 제공됩니다. 대만 부모의 90% 이상이 확장 패널을 선택하므로 대다수의 대만 신생아는 이제 출생 시 DMD 검사를 받습니다(대만의 NBS 시스템이 어떻게 구성되어 있는지에 대한 자세한 내용은 이전에 Lab Insights의 Chien 박사와 함께한 Q&A 참조).
대만에서 DMD 선별 심사가 이루어지는 방식
DMD에 대한 생화학적 스크리닝은 이 질환이 있는 환자의 출생 시 일반적으로 상승하는 근육 손상 표지자인 크레아틴 활성 효소(CK-MM)를 측정합니다. 초기 샘플은 다른 NBS 테스트에 사용되는 동일한 건조된 혈반(DBS) 샘플에서 채취하며, 후속 샘플은 추가 채혈이 필요합니다.
NTUH 파일럿에서 Chien 박사와 동료들은 출생 후 며칠 이내에 CK-MM을 측정하는 것으로 시작하는 다단계 프로토콜을 결정했습니다. 만삭아의 경우 750ng/mL 이상, 미숙아의 경우 650ng/mL 이상인 CK-MM 범위 중 상위 1%에 속하는 영아들을 재검사 대상으로 플래그 지정했습니다. 중국의 이전 연구를 참조하여 결정된 이 컷오프 범위는 위양성을 제한하지만 진양성을 잃지 않도록 설계되었습니다.
그런 다음 상위 1%의 아기들을 2주에 재검사하고, CK-MM 값이 300ng/mL 이상인 아기들을 세 번째로 재검사했습니다. 그들은 또한 추가 위험 요소를 평가하기 위해 가족력을 검사했으며 DMD 및 기타 신경근 상태를 다루는 차세대 염기 서열 결정(NGS) 패널을 통해 추가 검사를 받았습니다(NGS 검사는 출생 시 수집 된 동일한 건조 혈반 샘플에서 수행됨).
대체 프로토콜 탐색
CK-MM의 한 가지 과제는 이것이 DMD에 대한 고도로 특이적인 표지자가 아니라는 것입니다. 상승된 CK-MM은 또한 출생 외상 또는 다른 상황에 의해 유발될 수 있으므로 신생아 맥락에서 초기 선별 심사는 종종 높은 위양성률을 산출할 것입니다. 따라서 검사 정확도를 개선하기 위해 다양한 연구들에서 대체 프로토콜을 고려했습니다.
일부 연구에서는 CK-MM 재검사를 위해 서로 다른 컷오프 역치를 선택했습니다. “이전 연구에 따르면 DMD의 CK-MM은 일반적으로 신생아에서 1,000ng/mL 이상인 반면 일시적인 상승은 400-500ng/mL 범위에 있을 가능성이 더 높습니다”라고 Chien 박사가 관찰한 바를 설명합니다. “그러나 분리가 제대로 이루어졌음에도 불구하고, 우리는 위음성의 위험을 제한하기를 원했기 때문에 상위 1%를 다시 선별했습니다.”
또한 기술적으로 NGS를 신경근 패널 또는 전체 엑솜 또는 게놈 테스트를 포함하여 2차 또는 1차 테스트로 사용할 수 있습니다. 이것은 두 번째 CK-MM 선별 심사를 위해 다시 찾아올 수 없는 부모에게 특히 도움이 될 것이지만 총 선별 심사 비용도 증가합니다. Chien 박사는 또 이렇게 말합니다. “우리는 여전히 모든 유전적 변이를 이해하지 못하기 때문에 CK-MM을 통한 생화학적 검사를 병행해야 한다고 생각합니다.”
부모에게 결과 설명
신생아 DMD 선별 심사의 또 다른 어려운 측면은 부모에게 결과를 설명하는 것입니다. 신생아의 CK-MM 값이 상위 1%에 속하는 부모의 경우, 과도한 경보를 야기하지 않고 재선별 심사의 중요성과 목적을 이해할 수 있도록 하는 것이 중요합니다.
Chien 박사는 말합니다. “우리 보육원은 부모와 가장 강한 유대감을 갖는 경향이 있으므로 일반적으로 대부분의 의사 소통을 관리합니다.” “우리는 모든 가족이 재선별 심사를 위해 돌아오기를 권장하지만 CK-MM 값이 특히 높고 다른 임상적 요인으로 설명되지 않는 가족에게는 특히 강력한 격려를 제공할 수 있습니다.”
임상의와 유전 카운슬러는 자녀가 결국 DMD의 유전자 확인을 받는 부모를 위해, 종종 슬픔, 고통, 두려움 및 기타 부정적인 감정을 유발하는 파괴적이고 삶을 변화시키는 진단을 제공하는 더 깊은 도전에 직면합니다. 그러나 Chien 박사는 새로운 치료법이 더 낙관적인 전망을 제공할 것을 희망합니다.
그녀는 말합니다. “신생아를 위한 DMD 선별 심사는 대만에 정착하게 될 것입니다.” “이 접근법의 가치와 양성 반응을 보이는 사람들을 위한 다음 단계는 여기에서 더 나은 치료 옵션을 사용할 수 있을 때 훨씬 더 명확해질 것입니다.”
이 글은 교육 콘텐츠와 커뮤니티 구축을 통해 신생아 선별검사 및 희귀 질환 진단의 모범 사례를 촉진하는 이니셔티브인 Project Strongbow의 공동 책임자이자 Roche Diagnostics Asia Pacific의 의료 참여 책임자인 Will Greene이 작성했습니다. 이 주제에 대한 기사와 비디오를 더 보려면 신생아 스크리닝 페이지를 방문하십시오.
참고 문헌:
[1] The Cost of Delayed Diagnosis in Rare Disease: A Health Economic Study (2023) EveryLife Foundation. 참조 사이트: https://everylifefoundation.org/app/uploads/2023/09/EveryLife-Cost-of-Delayed-Diagnosis-in-Rare-Disease_Final-Full-Study-Report_0914223.pdf
[2] Chien, Y.-H. et al. (2022) ‘Duchenne muscular dystrophy newborn screening: The first 50,000 newborns screened in Taiwan’, Neurological Sciences, 43(7), pp. 4563–4566. doi:10.1007/s10072-022-06128-2.
[3] Newborn screening in Taiwan: Q&A with Dr Yin-Hsiu (Nancy) Chienhttps://www.labinsights.com/get-inspired/content/newborn-screening-taiwan-qa-dr-yin-hsiu-nancy-chien
