패혈증과 패혈성 쇼크에 대한 세 번째 국제 합의 정의 (Sepsis-3)는 패혈증을 ‘감염에 대한 조절장애가 발생된 숙주 반응에 의해 유발된 치명적인 장기 기능 장애’로 정의합니다.
패혈성 쇼크는 ‘근본적인 순환, 세포 및 대사 이상이 패혈증 단독보다 사망 위험이 더 큰 패혈증의 하위 집합’로 정의됩니다. 패혈증은 단일 진단 검사가 없기 때문에 임상 진단입니다. 생리학적 이상과 검사실 이상이 모두 존재할 수 있습니다. 패혈증-3은 ‘중증 패혈증’이라는 용어를 없애고, 대신 패혈증 환자의 조기 인식과 보다 시기 적절한 관리를 용이하게 하기 위한 목적으로 ‘패혈성 쇼크’와 ‘패혈증’을 정의하고 계층화했습니다. 패혈증은 중증도의 스펙트럼으로 나타납니다. 진단에 대한 불확실성이 있을 수 있지만, 패혈증을 앓는 임의의 환자에서 신속하고 심각한 악화의 가능성으로 인해 패혈증이 가능할 때마다 개입을 필요로 합니다 [1].
Global Burden of Disease 연구는 195개 국가 및 지역의 1억 900만 건의 사망 기록 및 860만 건의 병원 기록 데이터를 사용하여 전 세계의 패혈증 부담을 추정했습니다. 2017년에 4,900만 건의 패혈증 사례와 1,100만 건의 사망이 있었다는 것이 밝혀졌는데 이는 이전 추정치의 두 배이며 패혈증과 관련된 전 세계 사망의 1/5입니다. 대부분 예방할 수 있는 상태에서 많은 사람들이 목숨을 잃어 우려되었습니다. 호주의 패혈증 부담에 대한 이전의 추정치는 주로 중환자실에서 치료받은 것으로, 사례 수는 18,000건, 사망은 5,000건이었습니다. 그러나 Global Burden of Disease 연구 추정치는 이제 병원 외부에서 발생하는 패혈증을 포함하여 문제의 규모에 대한 보다 정확한 그림을 제공하여 호주 사례 수를 55,000건으로, 사망자를 8,700명으로 증가시킵니다.
패혈증은 감염에 대한 신체의 반응이 자신의 조직과 기관을 손상시킬 때 발생하는 시간이 중요한 의료 응급 상황입니다. 조기에 인지하지 못하고 신속하게 치료하지 않으면 쇼크, 다기관 부전, 사망에 이를 수 있습니다. 패혈증은 다양한 임상 전문 분야에 걸쳐 모든 연령대와 환자의 사람들, 특히 매우 젊은 사람들, 매우 나이든 사람들, 원주민 및 토레스 해협 섬주민에게 영향을 미칩니다. 그러나 2016년 설문조사에 따르면 호주인의 60%가 패혈증에 대해 들어 보지 못했고 14%만이 증상 중 하나를 답할 수있었습니다. 패혈증으로 인한 심각한 사망과 장애를 해결하기 위해 병원 전 및 병원 내 인식 및 치료를 다루는 조정된 국가적 접근 방식이 필요합니다 [2].
패혈증 관리에서 프로칼시토닌의 역할
중증 감염 및 패혈증이 있는 위독한 환자의 임상 관리는 진단 및 치료 결정까지의 시간을 단축함으로써 개선될 수 있습니다(즉, 박테리아 대 바이러스 대 진균 감염 및 비감염성 병인 간의 구별). 또한, 조기 위험 계층화 및 예후 정보 제공을 통해 치료 부위 결정(예: 조기 퇴원 또는 치료 확대)을 개선할 수 있습니다. 반복적으로 측정된 생체표지자는 또한 환자의 개별 요구에 맞게 치료를 모니터링하는 데 도움이 됩니다(항생제 관리). 이런 맥락에서, 숙주 반응 및 혈액 감염 마커 프로칼시토닌(PCT)의 이용은 많은 주목을 받았고, 그리고 호흡기 감염 및 패혈증을 앓는 환자에서 항균제 요법의 안내를 위해 이미 승인되었습니다. PCT는 건강한 개인에서 검출되지 않는 칼시토닌의 선구자 호르몬입니다. 그러나 PCT의 생산은 박테리아 감염에 반응하여 상향 조절되며 회복되는 동안 빠르게 감소할 수 있습니다. 따라서 PCT는 임상 및 진단 매개변수를 보완할 수 있는 중요한 추가 정보를 제공합니다. 이것은 차례로 감염 또는 패혈증이 의심되는 환자의 치료에 관한 결정에 높은 영향을 미칠 뿐만 아니라 항생제 치료 과정의 기간에도 영향을 미칠 수 있습니다. PCT의 사용은 패혈증 관리에서 진화하고 있으며 여러 중재 연구와 체계적인 검토는 PCT 유도 전략이 항생제 사용 및 건강 결과에 미치는 영향을 분석하고 요약했습니다. 그러나 패혈증 환경에서 PCT의 최적 사용에 대한 보편적인 합의는 없습니다.
건강한 개체에서, 혈청 PCT는 검출가능하지 않은데, 그 이유는 단백질이 전신 염증의 부재에서 혈액으로 방출되지 않기 때문입니다. 그러나 박테리아 감염으로 인한 패혈증의 경우 PCT 합성은 거의 모든 조직에서 유도되므로 혈액에서 검출 가능합니다. PCT 합성은 세균 독소, 예컨대 내독소 및 사이토킨에 의해 촉발되는데, 예를 들면, 인터류킨(IL)-1베타, 인터류킨-6 및 종양 괴사 인자(TNF)-알파가 있습니다. TNF-알파의 생성을 억제하는 바이러스 감염 중에 방출되는 사이토카인으로 인해 대부분의 바이러스 감염에서는 PCT 합성이 유도되지 않습니다. 더욱이, PCT는 생물학적 범위가 넓고, 박테리아 자극 후 유도까지의 시간이 짧고 반감기가 깁니다. 따라서 PCT는 빠르게 이용 가능한 결과로 박테리아와 바이러스 염증을 구별하는 데 좋은 차별적 특성을 가지고 있습니다. PCT 자체는 특정 병원체를 분리하거나 검출할 수 없지만 PCT 수준은 심각한 박테리아 감염의 가능성을 추정하는 데 유용할 수 있습니다.
수십년 간의 연구 노력에도 불구하고, 이용 가능한 패혈증 특이적 치료 옵션은 여전히 없습니다. 성공적인 치료와 긍정적인 결과에 중요한 것은 조기 진단과 비감염성 원인과의 구별이며, 항균 요법과 수액 소생으로 신속하게 이루어집니다. 하지만, 확정적이거나 의심되는 패혈증에 대한 임상적 징후가 이질적이고 종종 모호할 수 있다는 사실로 인해, 이를 진단하고 치료하기는 여전히 어렵습니다. 현재까지 혈류 감염으로 인한 패혈증의 검출을 위한 최적의 표준은 존재하지 않습니다. 임상적으로 의심되는 감염 또는 패혈증이 있는 환자에서 혈액 배양 및 염증성 혈액 마커 C-반응성 단백질(CRP), 백혈구 수(WBC)와 같은 기존 진단 접근법의 사용은 일부 제한에 의해 제한됩니다. 병원체의 식별을 위한 혈액 배양의 사용은 미생물의 유형과 항생제 치료에 대한 민감도에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 그러나 분석된 배양액의 일부만이 양성으로 나타나고 가정된 전신 감염을 가진 환자의 약 40~90%에서 결과는 성장하는 병원체가 없는 음성 혈액 배양입니다. 더욱이, 결과까지의 긴 시간은 초기 치료 의사 결정을 제한하고 오염은 얻은 결과의 차선의 특이성을 초래합니다. 진단 검사를 개선하기 위해서는 추가 검사가 적절하며, 이는 조기에 신뢰할 수 있는 진단을 용이하게 할 수 있습니다 [3].
IL-6 및 신생아 패혈증에서의 역할
신생아 패혈증은 전 세계적으로 모든 장애 보정 수명의 0.97%를 차지하며 결장암과 직장암, 천식 또는 유방암에 비해 더 높은 비율을 보여줍니다. 신생아 패혈증은 사망률이 11~19%2로 높으며, 소아기 초기의 불량한 신경발달 및 성장 결과뿐만 아니라 뇌 손상과 관련이 있습니다. 이러한 이상 결과는 조기 발견과 신속한 개입이 필요합니다. 패혈증은 감염에 대한 전신 염증 반응이기 때문에 혈액에서 박테리아를 분리하는 것이 최적 표준으로 간주됩니다. 매우 낮은 출생 시 체중의 영아(VLBW 영아, 출생 체중 < 1500gm)에서 얻을 수 있는 약 0.5~1ml의 낮은 혈액량, 낮은 수준의 균혈증의 높은 백분율 및 양성 혈액 배양까지의 긴 기간으로 인해, 프로칼시토닌, 지질다당류 결합 단백질, 프리셉신 및 인터루킨-6을 포함한 신생아 패혈증 진단의 정확성에 대해 여러 파라미터가 검사되었습니다.
IL-6은 면역 반응, 조혈 및 급성기 반응에 참여하는 다기능 사이토카인입니다. 감염에 대한 반응으로, IL-6은 IgM, IgG 및 IgA의 생산뿐만 아니라 보조 T 세포의 증식을 증강하고, 그리고 따라서 숙주 방어 기전에서 결정적인 역할을 수행합니다. 박테리아 내독소에 노출된 후 IL-6 농도는 C-반응성 단백질(CRP)을 포함한 급성기 반응물 전에 상승합니다. IL-6은 제대혈 또는 혈청에서 결정되어 상이한 진단 정확도를 산출할 수 있습니다. 제대혈 IL-6는 조기 발병 패혈증에 대해 87~100%의 민감도를 보입니다. 혈청 IL-6은 조기발병 패혈증 진단에 75~85%의 민감도와 72.8~88%의 특이도를 가지며, 후기발병 패혈증에 80~93.8%의 민감도와 80~96%의 특이도를 가져 CRP를 능가하고 있습니다. 혈청 IL-6 농도는 항생제 치료 중에 검출 불가능한 값으로 빠르게 떨어집니다. IL-6은 높은 민감도 및 음성 예측값로 인해 높은 특이적 CRP와 병용으로 신생아 패혈증을 진단하는 데 적합한 후보입니다.
그림1: 패혈증에서 인터류킨-6과 C-반응성 단백질 그리고 시간의 추이에서 이들의 발달. 생후 1일(a) 및 생후 7일(b) 후 배양 확인된 패혈증에서 혈청 인터류킨-6 및 C-반응성 단백질(CRP).
그림 1에서 보는 바와 같이, DOL 1(생후 1일)에서 배양이 확인된 패혈증의 경우 혈청 IL-6이 크게 상승하기 시작하는 반면, CRP는 최고점에 도달하는 데 48시간이 걸립니다. 혈청 IL-6의 높은 정확도를 기반으로, 우리는 DOL 1에서 결정된 IL-6이 선천성 패혈증의 진단에 매우 도움이 된다고 결론내립니다. 그림 1에도 표시된 바와 같이, 혈청 IL-6은 DOL 7 이후 배양 확인된 패혈증 에피소드에서 CRP 24-48시간 전에 증가합니다.이는 혈청 IL-6을, 삶의 첫 주 후 패혈증의 사례에서 상승하는 가장 정확하고 첫 번째 검사실 파라미터로 만듭니다. Tzialla et al.은 급성기 반응물 전에도 사이토카인 수준이 빠르게 변하는 것으로 보고했습니다.
높은 정확도, 특히 혈청 IL-6의 매우 높은 음성 예측값에 근거하여, 우리는 혈청 IL-6이 신생아 및 미숙아의 패혈증 진단에 매우 도움이 된다고 결론내렸습니다. 또한, IL-6은 효과적인 항생제 요법의 개시 후 빠르게 감소하여, 항생제 요법의 신속한 모니터링 및 치료의 적시 증가 또는 감소를 가능하게 합니다 [4].
결론
패혈증은 생명을 위협하는 질병이며 ICU 입원 환자의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. 패혈증의 사망률을 낮추기 위해서는 조기 진단과 적절한 관리가 필요합니다. 그러나 감염에 대한 생리적 반응의 개인차가 크고, 패혈증의 징후와 증상이 비특이적이어서 조기 진단이 어렵습니다. 이런 이유로, 패혈증의 진단을 위한 다수의 잠재적인 생체표지자가 조사되었습니다. 이들 분자는 주로 감염에 대한 선천성 면역 반응의 초기 병인에 관여하며, 많은 경우 진단적 가치뿐만 아니라 예후적 가치를 나타냅니다. 패혈증의 예후 표지자는 종종, 패혈증에 의해 유발된 장기 기능장애에 관련되고, 그리고 이들 예후 생체표지자를 표적으로 하는 패혈증에 대한 치료제의 개발이 시도되고 있습니다. 또한, 최근 기술의 발전으로 마이크로바이옴 및 비-코딩 RNA와 같은 새로운 유형의 생체표지자가 개발되었습니다. 장내 미생물군집은 면역계의 발달과 성숙, 병원균에 대한 보호에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 장 세균불균형은 패혈증의 발병과 진행을 위한 강력한 생체표지자로 간주됩니다. miRNA 및 긴 비코딩 RNA를 비롯한 비코딩 RNA는 유전자 발현을 다양한 방식으로 조절하지만, 패혈증의 발병기전에서 이들의 기능 및 기전은 완전히 이해되지 않았습니다.
패혈증의 발병기전에서 이들 새로운 생체표지자의 역할 및 이들 새로운 생체표지자의 분석을 위한 최적 정규화 전략의 개발을 비롯한 추가 평가가 이들의 장래 임상적 이용을 위해 필요할 것입니다 [5].
참고 문헌:
[1] Sepsis Clinical Care Standard 2022
[2] Global Burden of Disease study
[3] Gregoriano, C.et al. (2020) ‘Role of procalcitonin use in the management of sepsis’, Journal of Thoracic Disease, 12(S1). doi:10.21037/jtd.2019.11.63.
[4] Küng, E.et al. (2022) ‘Cut-off values of serum interleukin-6 for culture-confirmed sepsis in neonates’, Pediatric Research, 93(7), pp. 1969–1974. doi:10.1038/s41390-022-02329-9.
[5] Kim, M.-H. and Choi, J.-H. (2020) ‘An update on sepsis biomarkers’, Infection & Chemotherapy, 52(1), p. 1.doi:10.3947/ic.2020.52.1.1.
이 기사는 원래 Roche Diagnostics Australia에 게재되었습니다.
