Roche Diagnostics이 후원하는 연례 행사인 pro-COAG 행사(2022)에서 Lai Heng Lee 교수는 호르몬 치료 및 임신과 관련된 임신 중 VTE(정맥 혈전 색전증)의 위험에 대해 통찰력 있는 발표를 진행했습니다. 다음은 몇 가지 주요 내용입니다.
호르몬 관련 정맥 혈전 색전증(VTE)
젊은 여성의 VTE 발생률은 일반적으로 연간 1/10,000입니다. 그러나 복합 경구 피임제(COC) 및 호르몬 대체 요법(HRT)의 사용과 같은 호르몬 요법은 VTE의 위험 증가와 관련이 있습니다. COC는 비사용자에 비해 VTE 위험을 약 2~4배 증가시킵니다. 그럼에도 불구하고 절대적인 위험은 0.1% 미만으로 여전히 낮은 것으로 추정됩니다. HRT의 경우 VTE 위험의 증가가 약 1.5~2배로 더 완만합니다.
COC는 주로 섬유소원, 프로트롬빈, 인자 VII, VIII 및 X의 수치를 증가시켜 응고 단백질의 증가를 유도함으로써 지혈 시스템에 변화를 일으키고 과응고 상태를 유발합니다. 또한 항트롬빈 및 S단백(PS)과 같은 천연 항응고제 수치를 감소시킵니다. PS는 C단백(PC)의 보조 인자이므로 PS 활성의 감소는 후천적으로 활성화된 PC 저항성(APC) 상태로 이어집니다.
많은 연구에 따르면 COC의 VTE 위험은 피임제의 성분에 따라 달라지는 것으로 나타났습니다. 더 높은 에스트로겐 용량(>30μg의 에티닐 에스트라디올)과 드로스피레논, 데소게스트렐, 게스토덴 및 시프로테론 아세테이트와 같은 COC를 포함하는 비레보노르게스트렐 프로게스틴이 VTE 위험의 증가와 관련이 있습니다. 마찬가지로 VTE의 위험도 HRT 제품의 조성에 따라 달라집니다. 에스테르화 에스트로겐(EE)과 공액 말 에스트로겐(CEE)이 모두 VTE의 유의미한 위험과 관련이 있습니다. 다만 EE의 위험은 CEE에 비해 덜한 것으로 보입니다. 에스트로겐에 프로게스테론을 추가하면 에스트로겐 단독 사용 시보다 VTE 위험이 증가하는 것으로 생각되었지만 최근 검토 및 메타 분석에서는 에스트로겐에 프로게스테론을 추가할 경우의 유의미한 추가 위험은 보고되지 않았습니다.
주사제 프로게스틴, 패치, 질 링과 같은 비경구용 대안도 VTE 위험 증가와 관련이 있습니다. 에토노게스트렐이 함유된 프로게스틴 전용 피하 임플란트는 비사용자에 비해 위험이 1.4배 높지만 절대적인 위험은 10,000년 노출 당 1.7건으로 낮습니다. 프로게스테론 전용 자궁 내 장치, 프로게스테론 전용 알약 또는 경피 에스트로겐 전용 HRT 제제는 VTE 위험 증가와 관련이 없는 것으로 보입니다.
HRT는 폐경 후 여성의 심혈관 사건과 골다공증을 예방하고 폐경과 관련된 증상을 완화하기 위해 1960년대에 처음 도입되었습니다. 그러나 현재 데이터에 따르면 HRT와 관련된 VTE, 유방암, 심혈관 질환에 대한 보호 부족의 위험은 골다공증 감소로 인한 이점을 상쇄합니다. 또한 임상 증상이 없는 폐경 후 여성의 삶의 질을 향상시키지 못하는 것으로 보이므로 HRT는 임상 증상을 조절해야 하는 폐경 후 여성에게만 치료적 선택이 되어야 합니다.
호르몬 치료를 받는 여성은 VTE 위험을 더욱 증가시키거나 상승 작용을 일으킬 수 있는 다른 VTE 위험 요인을 인지하는 것이 중요합니다. 50세 이상의 여성은 VTE 위험이 COC를 복용하는 경우 6.3배, HRT를 복용하는 경우 4배 증가합니다. 비만과 흡연도 VTE 위험을 높입니다. COC 또는 HRT를 복용하는 동안 VTE 위험을 줄이기 위해 비만과 흡연을 피하는 건강한 생활 습관에 대해 환자와 상담하는 것이 중요합니다. 수술 예정인 환자는 호르몬 치료 중이거나 VTE 가족력이 있는 경우 의사에게 알려 적절한 VTE 예방 조치를 취할 수 있도록 해야 합니다.
호르몬 치료를 받는 여성의 최초 VTE 발생 후, 재발성 VTE의 누적 위험에 대한 추정치는 연간 0.4%에서 5%, 5년 동안 2.3%에서 9%에 이르는 넓은 범위에 걸쳐 있었습니다. 연구 간 위험의 차이는 연구 연도에 따라 시간이 지남에 따라 다른 세대의 COC가 사용되었기 때문일 수도 있고, 연구마다 다른 포함 기준이 적용되어 연구 간에 이질적인 위험이 발생했기 때문일 수도 있습니다. 최근 업데이트된 오리지널 REVERSE 코호트의 하위 그룹 분석에서 HERDOO2 점수 기준 저위험군 여성의 경우, COC 사용자는 연간 0.4%의 재발률을 보인 반면 비사용자는 연간 1.4%의 재발률을 보였습니다. 고위험군 여성의 경우, COC 사용자의 재발률은 연간 3.5%, 비사용자의 재발률은 6.1%로 나타났습니다. 따라서 이러한 여성의 경우 항응고 치료 기간을 결정할 때 VTE의 다른 위험 요인을 고려해야 합니다.
치료적 항응고제를 투여하는 동안 COC를 사용한 지속적인 호르몬 치료가 재발 증가와 관련이 없다는 것은 안심할 수 있는 사실입니다. 항응고 치료를 중단할 경우, VTE 재발 위험을 최소화하기 위해 COC 또는 HRT를 중단해야 합니다. 임신 예방을 위해 프로게스틴 전용 IUD 또는 프로게스틴 전용 피하 임플란트와 같이 VTE 재발 위험을 증가시키지 않는 다른 형태의 피임법을 고려할 수 있습니다. 전반적으로 호르몬 요법을 받는 여성에서 이러한 VTE 재발 위험 추정치는 매우 낮으며, 다른 위험 요인이 없는 경우 장기 항응고 요법은 정당화될 수 없습니다.
유전성 혈전 성향증이 있는 여성이 호르몬 요법을 받는 동안의 혈전 위험에 대해서도 많은 관심이 있었습니다. V 인자 라이덴(FVL)과 프로트롬빈 유전자 돌연변이(PGM)는 백인 인구에서 흔히 발생하는 비교적 가벼운 형태의 두 가지 유전성 혈전 성향증으로, VTE의 위험을 4~7배 증가시킵니다. 항트롬빈, PC 및 PS 결핍은 흔하지는 않지만 혈전 생성 위험이 훨씬 더 강력합니다. 항트롬빈 결핍은 VTE 위험을 50배 증가시키는 것으로 보고되었으며, PC 및 PS 결핍은 VTE 위험을 10~15배 증가시키는 것과 관련이 있습니다. 따라서 유전적 혈전 성향증이 있으면 OC를 복용하는 여성의 혈전 위험이 크게 증가합니다.
다시 한 번 강조하지만, 절대적인 위험을 아는 것은 혈전 성향증의 개인 병력 또는 가족력이 있는 환자와 상담할 때 상황을 객관적으로 파악하는 데 도움이 됩니다. FVL 또는 PGM이 있는 COC를 복용하는 여성에서 VTE의 절대적인 위험은 100년 복용당 0.45~2입니다. 이러한 VTE 위험은 임신 위험과 비교했을 때 일부 여성에게는 더 감수할 수 있는 수준일 수 있습니다. 그러나 강력한 데이터가 부족한 더 강력한 혈전 성향증의 경우 절대적인 위험은 100년 복용당 4.3~4.5로 보고되어 더 많은 주의와 대체 피임 방법이 권장되고 있습니다.
그럼에도 불구하고 COC 사용 전에 혈전 성향증에 대한 정당화되지 않은 대규모 정기 선별검사는 권장되지 않습니다. 이러한 선별검사는 단 한 건의 혈전성 사건을 예방하기 위해 수많은 여성을 시험하고 COC 사용을 자제하도록 권고해야 하므로 비용 효율적이지 않습니다. 또한, 비교적 경미한 혈전 성향증의 경우 VTE의 절대적인 위험이 적으며 대부분의 VTE 사건은 유전적 혈전 성향증이 확인되지 않은 여성에게서 발생합니다. 그러나 항트롬빈, PC 및 PS 결핍, FV 라이덴 및 FII G20210A에 대한 동형접합성 등 훨씬 높은 혈전 위험과 관련된 중증 혈전 성향증 보인자의 무증상 친척의 경우 COC 투여 전 선택적 시험이 유용할 수 있습니다.
임신 관련 정맥 혈전 색전증
임신은 생리적 변화와 함께 응고 인자(VII, VIII, X 및 폰 빌레브란트 인자)의 수치를 증가시키는 동시에 자연 항응고제(PS)의 수치를 감소시킵니다. 이러한 과응고 상태는 하지의 정맥 울혈에 대한 감수성 증가 및 골반 혈관의 내피 손상과 함께 비정상 정맥 혈전 발병의 근간이 되는 Virchow의 고전적인 세 가지 부혈전 인자를 모두 충족하여 VTE를 유발합니다.
임신 중 VTE의 위험은 임신 1,000건 중 1건꼴로 발생하며, 산전 및 산후 기간에 비슷한 비율로 VTE가 발생합니다. 산후 기간이 산전 기간보다 짧기 때문에 일일 VTE 위험이 더 높습니다. 이러한 위험 증가는 산후 12주까지 지속되며, 출산 후 첫 6주 동안 위험이 가장 큽니다.
폐 색전증(PE)은 치료하지 않고 방치할 경우 환자의 25%에서 치명적입니다. 따라서 VTE는 서양 인구에서 산모 사망의 17%를 차지하는 산모 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 적절한 혈전 예방 조치를 적용할 수 있도록 임신 중 VTE 발병 위험 요인을 파악하고 계층화하는 것이 매우 중요합니다.
임신과 관련된 VTE의 위험 계층화 및 관리에 대한 많은 가이드라인이 있지만, 이는 주로 비임신 환자와 서양 인구의 임신 환자 사례 시리즈에서 추정된 데이터를 기반으로 합니다. 현지 데이터를 기반으로 현지 가이드라인을 개발하는 것이 중요합니다. 싱가포르에서는 Chapter of Physicians와 College of Obstetrics and Gynaecologist가 협력하여 이러한 가이드라인과 이용 가능한 현지 데이터를 검토하여 임신 관련 VTE 관리를 위한 합의된 권고안을 개발했습니다. VTE 위험의 계층화는 Royal College of Obstetricians and Gynecologists(영국)의 그린탑 가이드라인(Greentop Guideline) 37a에서 채택한 것을 현지 데이터와 임상의의 의견을 바탕으로 수정하여 적용했습니다.
가이드라인에 포함된 VTE 발병 위험 요인은 이전 VTE 병력, 유전성 혈전 성향증, 환자의 기존 위험 요인, 산과적 위험 요인 및 기타 일시적 위험 요인에 근거하여 결정되었습니다. 각 위험 요인에 부여되는 점수는 각 위험 요인에 대한 혈전 위험의 가중치에 따라 결정됩니다. 혈전 예방을 위한 권고안은 점수 또는 위험 점수에 따라 결정됩니다. 따라서 임신 진단을 받은 후 산전 총점이 4점 이상이면 혈전 예방을 고려하고 3점인 경우 임신 28주부터 혈전 예방을 고려합니다. 출산 후 혈전 예방 전략도 점수 매트릭스에 따라 결정됩니다.
VTE의 위험은 역동적이며 임신이 진행됨에 따라 새로운 위험 요인이 나타나거나 이전 위험 요인이 해결됨에 따라 변화하므로 임신과 산욕기 내내 다양한 시점에 VTE 위험에 대한 평가를 반복하는 것이 중요합니다. 출혈 위험을 평가하는 것도 중요합니다. 환자가 항응고제 예방에 적합하지 않은 경우, 압박 장치나 스타킹을 이용한 기계적 예방을 고려할 수 있습니다.
싱가포르 합의 권고안에서 변경된 사항은 유전성 혈전 성향증과 산모의 연령 증가에 가중치를 부여하는 것입니다. 항트롬빈(AT) 결핍, PC 및 PS 결핍과 같은 더 심각한 형태의 유전성 혈전 성향증은 서양 인구에 비해 아시아에서 더 흔합니다(가장 심각한 AT 결핍은 VTE 위험을 50배 증가시키고 PC 및 PS 결핍은 위험을 10~15배 증가시킵니다). 당사 연구 그룹은 항트롬빈 결핍의 위험 점수를 4점으로 부여해야 하며, 이 위험 요인만으로도 임신이 진단되면 혈전 예방 요법을 시작해야 한다는 데 의견을 모았습니다.
S단백 또는 C단백 결핍이 있고 VTE 가족력과 같은 추가적인 VTE 위험 요인이 있는 환자는 산전 및 산후 예방(산후 6주까지)을 고려해야 합니다. 이러한 혈전 성향증의 임상적 중요성과 위험 계층화를 결정하기 위해서는 더 많은 아시아 데이터가 필요합니다.
현재 문헌에서 혈전증의 위험 요인인 나이와 관련된 데이터는 상충되는 부분이 있으므로, 2004년부터 2016년까지 12년 동안 2개의 3차 산부인과 병원(KKH 및 SGH)에서 임신과 관련된 VTE가 있는 여성 89명과 대조군 926명을 대상으로 실시한 최근 현지 연구를 살펴봤습니다. 그 결과 35세 이상의 나이는 통계적으로 유의미한 VTE 위험 요인이 아닌 것으로 나타났습니다. 한국 연구에서도 마찬가지로 연령 증가가 임신 중 VTE와 관련이 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 영국의 대규모 인구 기반 코호트 연구에 따르면 임신을 제외하고 가장 높은 연령대(35~44세)의 여성은 25~34세 여성보다 VTE 발생률이 50% 더 높은 것으로 나타났습니다. 이 연구는 또한 산전에는 연령에 따라 VTE 발생률이 증가하지 않았지만, 산후에는 35세 이상의 여성이 25~34세의 여성에 비해 위험이 70% 높다는 사실을 발견했습니다. 따라서 위원회는 이용 가능한 증거를 바탕으로 혈전증 위험에 대한 산후 위험 평가에서만 나이를 혈전증 위험 요인으로 사용하기로 결정했습니다. 35세가 넘는 고령 산모는 혈전 예방을 위한 산후 평가의 일부에만 혈전증 위험 요인으로서 포함되었습니다.
확진된 새 VTE의 관리에서 항응고는 치료의 초석입니다. 치료하지 않고 방치하면 심부 정맥 혈전증(DVT)의 25%가 임상적으로 관련된 PE로 발전하며, 부적절하게 치료된 VTE의 경우 재발성 VTE가 10~15배 증가합니다. 적절한 치료적 용량과 적절한 항응고 치료 기간의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않습니다. 항응고제를 선택할 때는 산모의 선호도뿐만 아니라 산모와 태아의 합병증을 고려하는 것이 중요합니다. 산모에게는 치료 부족으로 인한 혈전 합병증과 과다 항응고로 인한 출혈 합병증이 있습니다. 항응고제가 태반을 통과하면 태아에게 기형 유발성 및 출혈 합병증을 유발할 수 있습니다.
저분자량 헤파린(LMWH)은 임신 중 VTE 치료 시 가장 많이 사용되는 항응고제입니다. 이는 투여가 간편하고, 미분획 헤파린(UFH)에 비해 골다공증 위험이 낮으며, 출혈률이 감소하고 헤파린으로 인한 혈소판 감소증의 위험이 비교적 낮기 때문입니다. UFH와 LMWH는 모두 태반을 통과하지 않으므로 기형 유발성 또는 태아 출혈의 위험과 관련이 없습니다. 비타민 K 길항제는 태반을 통과하여 와파린 배아 병증(안면 및 사지 저형성증, 점상 골단 이형성증)을 유발하므로 피해야 합니다. 또한 와파린은 임신 손실, 태아 항응고 및 출혈과도 관련이 있습니다. 따라서 예외적인 상황이 아니라면 와파린은 피하는 것이 좋습니다. 다비가트란, 아픽사반, 에독사반, 리바록사반과 같은 직접 경구용 항응고제(DOAC)는 태반을 통과하기 때문에 권장되지 않습니다. 유산 및 태아 기형 증가가 보고되었으며 임신 중 안전성 데이터가 부족합니다.
항응고의 경우, 임신 기간 동안 산후 최소 6주까지, 최소 총 3개월 동안 치료적 용량의 항응고제를 유지해야 합니다. 충분한 기간의 치료적 항응고제 투여 후에도 환자가 여전히 임신 중인 경우, 투여 용량을 예방적 용량으로 줄일 수 있습니다. 환자는 항응고제를 중단하기 전에 다시 한 번 VTE 위험 점수를 받아야 합니다.
분만을 위한 경막 외 마취는 투여 시기에 특히 주의를 기울여서 해야 합니다. 환자와 논의 후 개별적으로 결정할 수 있습니다. 경막 외 카테터 삽입 전에 PTT가 정상이고 4~6시간 동안 표준 헤파린을 투여하지 않은 경우 안전합니다. LMWH를 투여받는 환자의 경우, 경막 외 마취는 마지막 예방적 투여 최소 12시간 후, 마지막 치료적 LMWH 투여 24시간 후에 투여할 수 있습니다.
항응고 및 분만 계획은 산부인과 및 혈액 전문의 또는 내과 의사 외에도 마취과 의사와 함께 수립해야 합니다. 제왕 절개 수술은 산과적 이유로만 표시되며 분만 방식을 지원하기 위한 항응고 계획이 수립되어야 합니다.
치료적 용량의 항응고제를 투여 중인 환자의 경우, 치료적 항응고제 투여를 중단한 상태에서 분만을 예정하면 경막 외 마취가 용이해지고 산모의 출혈 위험이 들어들 수 있습니다. 예방적 용량의 LMWH를 투여 중인 환자의 경우 자연 분만이 가능할 수 있으며, 진통 시작 시 항응고제 투여를 중단하고 표준 예방적 LMWH의 마지막 투여와 경막외 카테터 사이에 12시간 간격을 두면 예정된 분만인지 자연 분만인지에 관계없이 대부분의 산모가 경막 외 마취를 받을 수 있습니다.
분만 후에는 가장 최근의 치료적 LMWH 주사 후 24시간 이내에 경막 외 카테터를 제거해서는 안 됩니다. 척추 마취 사용 후 또는 경막 외 카테터 제거 후 최소 4시간이 지날 때까지는 LMWH를 투여해서는 안 됩니다. 환자가 출혈 위험이 높지 않고, 지혈이 확보되어 있고, 신장 기능이 정상이고, 응고 병증이 없으며, 경막 외 마취 후 신경학적 회복이 완료된 경우, 분만 4~6시간 후에 예방적 LMWH 투여를 재개하고 분만 24시간 후에 치료적 LMWH 투여를 재개할 수 있습니다. 산모가 LMWH 또는 와파린을 복용 중일 때 모유 수유는 아기에게 안전합니다. DOAC는 모유로 분비되고 안전성 데이터가 부족하기 때문에 수유부에게는 권장되지 않습니다.
참고 문헌:
[1] Oral contraceptives and hormone replacement therapy: How strong a risk factor for venous thromboembolism? Leslie Skeith a,, Gr´egoire Le Gal, Marc A.Rodger. Thrombosis Research 202 (2021) 134–138
[2] Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium RCOG Green-top Guideline No. 37a, 2015
[3] CONSENSUS STATEMENT on VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY – RECOMMENDATIONS FOR PREVENTION, TREATMENT AND INVESTIGATION. College of Obstetricians and Gynaecologists (COGS), Chapter of Haematologists, College of Physicians, 싱가포르.
