Giải trình tự gen thế hệ tiếp theo (NGS) thúc đẩy ung thư học chính xác tại Singapore

Giới thiệu – NGS và ung thư học chính xác tại Singapore

Bài viết này là một phần của một loạt các nghiên cứu trường hợp về việc sử dụng NGS và các công cụ kỹ thuật số để thúc đẩy ung thư học chính xác tại Singapore. Hãy cuộn đến cuối bài viết để có danh sách đầy đủ về loạt nghiên cứu. Trong nửa thế kỷ qua, nghiên cứu về sự thay đổi gen và phân tử đã chuyển mình bằng việc thay thế phương pháp giải trình tự gen Sanger của các mảnh gen đơn lẻ bằng phương pháp giải trình tự gen thế hệ tiếp theo (NGS) cho toàn bộ bộ gen. Điều khiến NGS hấp dẫn là phương pháp này có thể tạo ra thông tin về hàng trăm ngàn đột biến gen và biến thể gen chỉ trong một xét nghiệm duy nhất. Mức độ thông tin di truyền chưa từng có này đã giúp thúc đẩy ung thư học chính xác và cá nhân hóa hoạt động chăm sóc sức khỏe trong tương lai. Nhưng chính xác NGS là gì và phương pháp này được sử dụng như thế nào cho ung thư học chính xác ở Châu Á ngày nay? Nhóm nghiên cứu Lab Insights gần đây đã trao đổi với Tiến sĩ David Tan, chuyên gia tư vấn ung thư của Khoa Y thuộc National University of Singapore và National University Cancer Institute, Singapore (NCIS) để hiểu rõ hơn về tiềm năng của phương pháp này trong một khu vực mới bắt đầu bén rễ việc áp dụng NGS. NGS dùng để chỉ phạm vi của các công nghệ giải trình tự gen thông lượng cao có thể đọc hàng triệu trình tự ADN và ARN cùng một lúc. Trong ung thư học, NGS cung cấp bằng chứng di truyền quan trọng và thông tin về bộ gen khối u và hồ sơ phiên mã của mỗi bệnh nhân. NGS có thể được áp dụng cho cả mẫu mô và máu và nên được coi là thành phần cốt lõi của bất kỳ bộ công cụ y học ung thư nào. NGS dựa trên DNA bắt đầu với sự phân mảnh DNA, tiếp theo là khuếch đại các mảnh để tạo ra các thư viện trải qua nhiều chu kỳ đồng thời của quá trình giải trình tự gen. Một lượng lớn dữ liệu thô được tạo ra, phân tích và so sánh với bộ gen người tham chiếu để xác định các biến thể hoặc đột biến. Không giống như giải trình tự gen Sanger thông thường, các công nghệ NGS cũ hơn có thể đọc các trình tự ADN lớn hơn nhanh chóng nhưng tạo ra dữ liệu khó giải thích. Các hệ thống NGS mới hơn và nhạy cảm hơn đã cải thiện những vấn đề này và giờ đây cũng có thể phát hiện các biến thể di truyền hiếm gặp và đa hình nucleotide đơn (single nucleotide polymorphism, SNP), đồng thời bao gồm toàn bộ bộ gen hoặc phiên mã. NGS đã được chứng minh là có giá trị trong nhiều tình huống, chẳng hạn như khi tất cả các xét nghiệm đột biến đơn lẻ hoặc xét nghiệm điểm nóng không thể cho thấy các đột biến có thể nhắm mục tiêu hoặc khi không đủ vật liệu khối u để xét nghiệm dấu ấn sinh học đơn liên tiếp. Với nhiều gen được đánh giá trong một xét nghiệm duy nhất, bác sĩ lâm sàng có thể thu được hiểu biết chẩn đoán rộng hơn về các biện pháp can thiệp trị liệu tiềm năng, một số trong đó dành riêng cho bệnh nhân. Việc kết hợp dữ liệu NGS từ bộ gen ung thư với các liệu pháp hiện có đã dẫn đến kết quả tích cực cho bệnh nhân đối với một số bệnh ung thư. Ví dụ: đối với ung thư phổi, phương pháp này tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng và mức độ hiệu quả của các liệu pháp nhắm đích khác nhau, chẳng hạn như các thuốc ức chế tyrosine kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKI) [1] và các chất ức chế ALK (anaplastic lymphoma kinase) [2]. Khi bệnh nhân ung thư tiến triển được điều trị phù hợp với đột biến, họ sống sót lâu hơn với tỷ lệ đáp ứng tổng thể tốt hơn và thời gian đi đến điều trị thất bại dài hơn so với những người chưa từng được điều trị phù hợp với đột biến[3]. Điều trị phù hợp với sai lệch phân tử cụ thể, chẳng hạn như khuếch đại số bản sao (ví dụ, HER2) hoặc biểu hiện protein (biểu hiện ER/PR/HER2), cũng đã dẫn đến kết quả cải thiện cho bệnh nhân. Mặc dù chúng ta đã thấy những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực ung thư học chính xác, nhiều khối u được giải trình tự gen NGS vẫn sẽ chứa đột biến gây bệnh mà hiện tại không thể được điều trị phù hợp bằng các phương pháp điều trị hoặc thử nghiệm lâm sàng hiện có. Tuy nhiên, NGS có thể thu thập một loạt các đột biến ung thư và bất thường toàn diện hơn ở các khối u có thể phù hợp để điều trị bằng các tác nhân đích có liên quan đến phản ứng sâu và bền vững, đồng thời xác định những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ các phương pháp điều trị và thử nghiệm lâm sàng mới.

Trải nghiệm của bác sĩ Tan với NGS tại Singapore

Tiến sĩ Tan trích dẫn ví dụ về một bệnh nhân với ung thư nội mạc tử cung tế bào sáng di căn, người hiện đang được ông điều trị. Vì những bệnh ung thư này thường rất kháng hóa trị, tình trạng tái phát xảy ra 3 tháng sau phản ứng điều trị ban đầu. NGS cho thấy đột biến thất điều – giãn mao mạch trong khối u của bệnh nhân này và cho phép cô tham gia vào thử nghiệm lâm sàng về một chất ức chế, dẫn đến phản ứng tích cực với kết quả kiểm soát bệnh trong hơn một năm rưỡi. Các bệnh nhân tương tự theo phương pháp điều trị thông thường thường sẽ có thời gian sống thêm mà không tiến triển bệnh dưới 6 tháng, ngắn hơn nhiều. Việc lập hồ sơ tại thời điểm chẩn đoán cũng trở nên cần thiết khi bệnh nhân biểu hiện các kiểu hình và kiểu gen độc đáo. Tiến sĩ Tan hiểu rằng nếu các bác sĩ không nắm bắt được tính không đồng nhất này trong chiến lược điều trị của họ, họ sẽ không thể cung cấp các liệu pháp chính xác. Ví dụ, sự hiện diện của thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination deficiency, HRD) trong ung thư buồng trứng có thể khiến cho việc điều trị bằng các chất ức chế PARP rất hiệu quả cho bệnh nhân, và các đặc điểm cụ thể của HRD trong bộ gen khối u chỉ có thể được xác định thông qua hồ sơ bộ gen toàn diện. “Chúng tôi đã nhận thấy rằng ngoài các bệnh ung thư tái phát/kháng trị, hiện nay tầm quan trọng của NGS ngày càng tăng trong bối cảnh tiền tuyến đối với một số bệnh, như ung thư phổi và ung thư buồng trứng, trong đó kết quả lập hồ sơ bộ gen toàn diện sẽ trở nên quan trọng đối với phân tầng điều trị”, Tiến sĩ Tan nói. Là một trong các bên tiên phong áp dụng NGS ở châu Á, nhóm phát triển thuốc tại NCIS đã thành lập một đơn vị thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu, NCIS Developmental Therapeutics Unit (DTU), để cung cấp giải trình tự gen miễn phí cho bệnh nhân đủ điều kiện. NCIS cũng đã triển khai chương trình Xác định Đặc điểm Phân tử Ung thư Tích hợp (Integrated Molecular Profiling of Cancers, IMAC) vào năm 2014, hiện đã phát triển từ một bảng chỉ 50 mục tiêu gen đến 324 gen cho đến ngày nay.

Hội đồng phân tử khối u tại NCIS

Với nhiều nghiên cứu NGS cho thấy thành công hiệu quả lâm sàng, các bác sĩ không có chuyên môn về hệ gen học nên tham gia vào hội đồng phân tử khối u (MTB). Trong MTB, báo cáo NGS có thể khó diễn giải của bệnh nhân đời thực được các chuyên gia lĩnh vực từ nhiều ngành lâm sàng và khoa học tích cực đánh giá. MTB thường bao gồm ít nhất một bác sĩ ung thư nội khoa quen thuộc với điều trị nhắm đích hiện có, các lựa chọn thử nghiệm lâm sàng và các yếu tố cụ thể của bệnh nhân; một nhà nghiên cứu bệnh học phân tử với thông tin về phân tích phân tử; và một nhà di truyền học ung thư có thể cung cấp thông tin đầu vào về quan hệ mật thiết đến dòng mầm của bất kỳ đột biến mắc phải được xác định nào. MTB cũng là một diễn đàn lý tưởng để giáo dục bác sĩ vì chúng gia tăng hiểu biết về dữ liệu bộ gen, công nghệ giải trình tự gen và các liệu pháp phù hợp với trình tự. Tại NCIS, các cuộc họp MTB hàng tuần được NCIS Developmental Therapeutics Unit (DTU) tổ chức để xem xét dữ liệu xác định đặc điểm phân tử. Nhóm NCIS DTU bao gồm các chuyên gia phát triển thuốc giai đoạn đầu và đặc hiệu vị trí khối u. MTB là công cụ xác định đột biến và xác định bệnh nhân nên được thu tuyển vào các thử nghiệm lâm sàng, nhưng ngay cả khi không có thử nghiệm nào phù hợp, dữ liệu NGS có thể được sử dụng để xác định xem có nên sử dụng các lựa chọn thuốc nhắm đích thay thế hay không. Trong các MTB, hồ sơ đột biến duy nhất của mỗi bệnh nhân được sử dụng để xác định kế hoạch điều trị của họ. “Mỗi bệnh ung thư là một bệnh hiếm gặp do sự đa dạng của các hồ sơ đột biến tồn tại trong khối u của mỗi bệnh nhân. Dữ liệu đột biến này cũng tạo điều kiện cho quá trình phát triển thuốc theo dấu ấn sinh học không phụ thuộc vào dân tộc, đặc biệt quan trọng ở châu Á”, ông trình bày. Đối với các quốc gia mới bắt đầu hành trình lập hồ sơ bộ gen này, Tiến sĩ Tan nhấn mạnh tầm quan trọng và giá trị của quan hệ đối tác để tăng độ chính xác và giảm chi phí cơ sở hạ tầng và chuyên môn, đồng thời đẩy nhanh quá trình điều trị cho bệnh nhân có đủ khả năng chi trả cho chăm sóc chính xác. Ấn phẩm gần đây của ông[4] là tài liệu nên đọc cho bất cứ ai tìm kiếm ý tưởng cụ thể về việc vượt qua những thách thức trong việc sử dụng chẩn đoán dựa trên NGS về mặt lâm sàng. Do ung thư học chính xác và quá trình phát triển thuốc tiếp tục dẫn đầu trong việc đạt được kết quả tốt hơn cho bệnh nhân ung thư, và những đổi mới y tế tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định đặc tính khối u đa omic (như khoa học nghiên cứu toàn bộ protein và hệ gen học) và sinh thiết lỏng, nhu cầu lâm sàng cho việc lập hồ sơ khối u dựa trên NGS có khả năng gia tăng. Do đó, tất cả các bên liên quan trong lĩnh vực điều trị ung thư có trách nhiệm nuôi dưỡng một hệ sinh thái có thể hỗ trợ y học chính xác và sử dụng thích hợp các liệu pháp nhắm mục tiêu. Về vấn đề này, MTB là môi trường hoàn hảo để giải quyết các vấn đề chăm sóc bệnh nhân quan trọng, đồng thời tận dụng sức mạnh của dữ liệu NGS để hiện thực hóa triển vọng về liệu pháp điều trị chính xác cho bệnh ung thư. Để tìm hiểu thêm về vai trò đang phát triển của giải trình tự gen thế hệ tiếp theo, hội đồng phân tử ung thư và các công cụ hỗ trợ quyết định lâm sàng trong điều trị ung thư, hãy xem một số nghiên cứu trường hợp khác: 

• NGS và ung thư học chính xác ở Hàn Quốc: Quan điểm của GS. Kim Jee-Hyun
• NGS và ung thư học chính xác ở Hồng Kông: Quan điểm của Tiến sĩ Lam Tai-Chung
• NGS và ung thư học chính xác ở Ấn Độ: Quan điểm của Tiến sĩ Amit Rauthan
• NGS và ung thư học chính xác ở Úc: Quan điểm của Giáo sư Peter Gibbs và Giáo sư Svetlana Cherepanoff
• NGS và ung thư học chính xác ở Đài Loan: Quan điểm của Tiến sĩ Jan-Gowth Chang và Tiến sĩ Jason CH Hsieh

Tài liệu tham khảo: