心力衰竭中的凝血障碍
心力衰竭 (HF) 是一种临床综合征，由心脏的结构或功能障碍引起，会导致运动或静息心内压升高和/或心输出量不足。这种疾病与动脉和静脉血栓事件的发生风险增加有关。提高临床医师对这一问题的认识，开展更多研究并制定更明确的管理指南，可有助于对 HF 患者凝血障碍的更好诊断和治疗。
HF 中凝血障碍的病理生理学
根据左心室射血分数 (LVEF)，HF 分为 3 个亚型：射血分数降低型 HF (HFrEF)；射血分数轻度降低型 HF (HFmrEF) 和射血分数保留型 HF (HFpEF)。各亚型均具有特定的临床特征及常见的合并疾病，其血栓栓塞并发症的风险亦不相同 [2]。
HF 和血栓形成通常因多种原因关联。首先，缺血性心脏病（HF的主要原因）通过血小板激活和聚集，而易形成动脉血栓。静脉血栓栓塞 (VTE) 在 HF 患者中也很常见，可增加心源性栓塞性卒中和猝死的风险。当 HF 患者患有其他合并症（例如心房颤动 (AF)）时，血栓栓塞和脑卒中的风险特别高。在新近确诊 HF 的患者中，超过一半患有 AF，而 AF 与 HF 共存预示着更高的死亡风险。
维尔肖三联征的三大组成部分为内皮功能障碍、血流停滞和高凝状态，它们一旦出现异常，均会增加 HF 患者对血栓形成的易感性。然而，动脉和静脉血栓形成的病因不同。动脉血栓富含血小板并在高剪切应力下形成，而静脉血栓则富含纤维蛋白，多在较低剪切应力环境中形成。无论 HF 的病因及其合并症如何，HF 患者存在的血小板功能紊乱及其与凝血级联的异常相互作用，均可促进血栓形成 [2]。
尽管血栓栓塞并发症通常尚视为 HF 患者的首要问题，但该病症与严重凝血紊乱密切相关 [3]。例如，在 HF 诊断或失代偿后的第一个月内，脑卒中发生率明显升高，而在急性事件发生后 6 个月内则逐渐下降 [4]。HF 患者的血栓前表型可能与以下因素有关：(1) 慢性缺氧诱导的全身炎症反应；(2) 血栓前分子浓度升高或 (3) 动脉和静脉内皮细胞功能异常。
研究还发现，HF 是卒中后残疾加重、再次住院率增加及死亡率升高的独立危险因素。尽管如此，仍没有明确指南阐述抗凝和抗血小板治疗在降低 HF 凝血异常相关的发病率和死亡率方面的作用 [1]。因此，HF 中血栓栓塞并发症风险的增加构成了常被低估的临床挑战，因为 HF 的重要特征之一是存在血栓前状态，而这可能进一步加重其发病率和死亡率。
HF 中凝血障碍的临床管理
在 HF 患者中，可见凝血激活和/或血小板激活的标志物，同时伴有内皮细胞功能异常和低心搏出量，这些症状均与异常血流和血流淤滞相关。此外，多种常见合并症也会加剧 HF 病情的复杂性，进一步增加血栓栓塞的风险。
对于无禁忌证的急性 HF 住院患者以及接受长期机械循环支持装置的患者，建议使用低分子量肝素进行血栓栓塞预防治疗 [1]。在过去的十年中，直接口服抗凝剂 (DOAC) 也被批准用于治疗和预防非瓣膜 AF 患者的脑卒中和全身性栓塞 (SSE)。这些药物可作为华法林的替代选择，且出血风险更低 [3]。
AF 和 HF 患者的抗凝治疗被广泛认为对于降低此类患者的高血栓栓塞风险至关重要。ESC 指南建议使用 DOAC 而非华法林来预防 AF 患者的脑卒中，因为这些药物同样有效，并且临床表现更安全。然而，HF 患者在随机对照试验中的代表性不足 [3]。
在患有 AF 的 HF 患者中，无论肾功能处于何种水平，与华法林相比，使用阿哌沙班和达比加群等 DOAC（但不包括利伐沙班）与更低的总出血和死亡风险相关。尽管 DOAC 治疗的复杂性远不及华法林，但在 HF 患者中的应用并非一劳永逸。HF患者肾功能波动大，有时需要调整 DOAC 剂量，但在实践中很少进行这些调整。在接受 DOAC 治疗的患者中，即便肾功能仅有轻度下降，也会增加出血风险，这凸显了需要密切监测并适时调整给药剂量。
抗凝门诊或临床药师提供的专科管理，与更合理的 DOAC 剂量调整及患者结局的改善相关。进一步研究不同研究中心之间观察到的诊疗表现差异，可能为进一步提升 DOAC 治疗患者的照护质量提供契机 [4]。
进一步研究的必要性
HF 的全球患病率为 1%-2%，是一种主要的全球疾病，预计影响 800 多万成年人，预计到 2030 年，HF 相关总成本将增加到 700 亿美元。 尽管近年来在 HF 的药物和器械治疗方面取得了循证进展，例如应用植入式心脏复律除颤器和心脏再同步治疗，但 5 年随访时与 HF 相关的死亡率仍然很高，约为 50%。
鉴于 HF 患者，特别是合并 AF 的患者，存在较高的血栓栓塞风险，DOAC 治疗似乎是降低血栓栓塞事件风险，且安全性良好的一种合理选择。然而，由于缺乏具体数据，临床决策目前根据一般 AF 群体中大型 RCT 的证据进行调整。
DOAC 在 HF 患者中的使用中仍然存在一些重要问题有待解决，需要进一步深入分析。DOAC 是否会影响特定的 HF 终点，例如 HF 恶化或住院治疗？对于合并其他疾病的 HF-AF 患者，我们应如何管理其抗凝治疗？在 HF-AF-CAD 患者中，我们应如何合理联合使用抗血小板药物和抗凝药物？我们能否安全有效地将 DOAC 用于合并左心室血栓的 HFAF 患者？对于左心室血栓和 AF 风险均增加的 HF 患者，我们应在何时启动 DOAC 治疗？
HF 是一种独特的临床状态，需要开展靶向临床研究，并制定个体化治疗方案，以减少不良事件的发生。此类研究将有助于在庞大的 HF 患者群体以及各种具体临床情境中，更好地界定 DOAC 选择的临床决策依据。[3]
*DOAC：2023 年 ISTH SSC 建议按照抗凝药物的给药途径及其特异性靶点开具处方，例如口服因子 Xa 抑制剂、肠外因子 XIIa 抑制剂等。(5)
参考文献：
[1] SINIARSKI, A.et al. (2023) ‘Blood coagulation disorders in heart failure: From basic science to clinical perspectives’, Journal of Cardiac Failure, 29(4), pp. 517–526. doi:10.1016/j.cardfail.2022.12.012.
[2] Kim, J.H. et al. (2016) ‘Coagulation abnormalities in heart failure: Pathophysiology and therapeutic implications’, Current Heart Failure Reports, 13(6), pp. 319–328. doi:10.1007/s11897-016-0308-6.
[3] Paolillo, S.et al. (2020) ‘Direct oral anticoagulants across the heart failure spectrum: The Precision Medicine Era’, Heart Failure Reviews, 27(1), pp. 135–145. doi:10.1007/s10741-020-09994-0.
[4] Jackevicius, C.A. et al. (2021) ‘Bleeding risk of direct oral anticoagulants in patients with heart failure and atrial fibrillation’, Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 14(2). doi:10.1161/circoutcomes.120.007230.
[5] Barnes, G.D. et al. (2023) ‘Recommendation on the nomenclature for anticoagulants: Updated communication from the International Society on Thrombosis and Haemostasis Scientific and standardization commitee on the control of anticoagulation’, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 21(5), pp. 1381–1384. doi:10.1016/j.jtha.2023.02.008.
