在 Roche Diagnostics 发起的年度 pro-COAG 活动（2022 年）上，Lai Heng Lee 副教授作了精彩报告，深入讲解了与激素治疗及妊娠相关的妊娠 VTE（静脉血栓栓塞）风险。以下是部分关键要点。
与激素相关的静脉血栓栓塞 (VTE)
在年轻女性中，VTE 的年发病率通常为 1/10,000。然而，联合口服避孕药 (COC) 和激素替代疗法 (HRT) 等激素治疗会增加发生 VTE 的风险。与未使用者相比，COC 将 VTE 风险增加约 2 至 4 倍。尽管如此，绝对风险仍然较低，估计小于 0.1%。在 HRT 中，VTE 风险的增加相对较小，约为 1.5 至 2 倍。
COC 可引起凝血止血系统的改变，导致高凝状态，主要通过诱导促凝蛋白水平升高，包括纤维蛋白原、凝血酶原以及凝血因子 VII、VIII 和 X 水平的增加。它还会降低天然抗凝剂（例如抗凝血酶和蛋白S (PS)）的水平。由于 PS 是蛋白 C (PC) 的辅因子，PS 活性降低可导致获得性活化蛋白 C 抵抗状态 (APC)。
多项研究表明，COC 相关的 VTE 风险与其药片的成分构成有关。较高剂量的雌激素（>30 μg 炔雌醇）以及含有非左炔诺孕酮类孕激素的 COC 制剂（例如屈螺酮、去氧孕烯、孕二烯酮和醋酸环丙孕酮）均与较高的 VTE 风险相关。与之相同，VTE 的风险也因 HRT 产品的组成而异。酯化雌激素 (EE) 和结合雌马雌激素 (CEE) 均与 VTE 的显著增加风险相关，但与 CEE 相比，EE 的风险似乎更低。人们过去认为，在雌激素基础上加用孕酮，相较单用雌激素会增加 VTE 风险，但近期的系统综述和荟萃分析并未证实在雌激素基础上加用孕酮会带来显著的额外 VTE 风险。
注射用孕激素、贴剂和阴道环等非口服替代制剂，也与 VTE 风险增加有关。与未使用者相比，依托孕烯的孕激素单药皮下植入剂的 VTE 风险增加 1.4 倍，但绝对风险仍然较小，为每 10,000 暴露年 1.7 例。孕酮单药宫内节育器、孕酮单药口服制剂或雌激素单药透皮 HRT 制剂似乎与 VTE 风险增加无关。
HRT 最早于 20 世纪 60 年代用于绝经后妇女，以预防心血管事件和骨质疏松，并减轻与绝经期相关的症状。然而，目前的数据指出，与 HRT 相关的 VTE 风险、乳腺癌以及对心血管疾病缺乏保护作用，抵消了其减少骨质疏松所带来的获益。此外，HRT 似乎并不能改善无临床症状绝经后妇女的生活质量，因此 HRT 应主要用于需要控制临床症状的绝经后妇女。
对于接受激素治疗的女性，了解其他 VTE 危险因素非常重要，因为这些因素可能会叠加或协同增加 VTE 风险。50 岁以上的女性，如服用 COC，VTE 风险相比未使用者增加约 6.3 倍；如接受 HRT，则增加约 4 倍。肥胖和吸烟同样会显著增加 VTE 风险。因此，对患者提供健康生活方式的建议十分重要，鼓励其避免肥胖和吸烟，以降低在使用 COC 或 HRT 期间发生 VTE 的风险。如果选择手术，患者应告知医生自己是否正在接受激素治疗以及是否有 VTE 家族史，以便采取适当的 VTE 预防措施。
在接受激素治疗的女性首次发生 VTE 事件后，复发性 VTE 累积风险差异较大：按年度计算约为 0.4% 至 5%，5 年时约为 2.3% 至 9%。不同研究之间风险差异，这可能与研究开展的年代有关（随时间推移所使用的 COC 代次不同），也与各研究纳入标准的差异有关，从而导致不同研究之间的 VTE 风险存在明显的异质性。在最新更新的 REVERSE 原始队列亚组分析中，在 HERDOO2 评分低危的女性中，COC 使用者的年复发率为 0.4%，未使用 COC 者为 1.4%；而在高危女性中，COC 使用者的年复发率为 3.5%，未使用 COC 者为 6.1%。 因此，在为此类女性决定抗凝治疗疗程时，必须综合考虑其他 VTE 危险因素。
令人安心的是，在接受治疗剂量抗凝期间继续使用 COC 进行激素治疗并不会增加复发风险。当停止抗凝治疗时，应同时停用 COC 或 HRT，以尽量降低 VTE 复发风险。为预防妊娠，可考虑不增加 VTE 复发风险的其他避孕方式，例如孕激素单药宫内节育器或孕激素单药皮下植入剂。 总体而言，在接受激素疗法的女性中，VTE 复发风险估计值总体较低，令人放心。在不存在其他危险因素的情况下，并无足够依据支持长期抗凝治疗。
在接受激素治疗的女性中，具有遗传性血栓倾向所带来的血栓风险也备受关注。 因子 V Leiden (FVL) 和凝血酶原基因突变 (PGM) 是白人群体中常见的两种较轻型遗传性血栓性素质，可使 VTE 风险增加约 4 至 7 倍。抗凝血酶、PC 和 PS 缺乏虽然少见，但其致栓风险显著更高。据报道，抗凝血酶缺乏症可使 VTE 风险增加约 50 倍，而 PC 和 PS 缺乏则与 VTE 风险增加约 10 至 15 倍相关。因此，在使用 OC 的女性中，合并遗传性血栓性素质会显著增加血栓倾向风险。
再次强调，了解绝对风险有助于在为具有已知血栓倾向个人或家族史的患者进行用药咨询时，客观地权衡利弊。在服用 COC 且携带 FVL 或 PGM 的女性中，VTE 的绝对风险约为每 100 人年 0.45–2 例；与妊娠相关风险相比，对某些女性而言，该 VTE 风险可能更为可接受。然而，对于更为严重的血栓倾向，由于缺乏有力的数据，其绝对风险报道为每 100 位口服避孕药使用者为 4.3–4.5 例/年，因此应更加谨慎，并建议采用其他替代的避孕方式。
即便如此，在使用 COC 前进行大规模常规血栓倾向筛查并无充分依据，因此不推荐。这种筛查缺乏成本效益，因为需要对大量女性进行检测，并建议其避免使用 COC，才可能预防区区 1 例血栓事件。此外，对于较轻型的血栓倾向，其 VTE 绝对风险本身就较低，且多数 VTE 事件发生在未检测出遗传性血栓性素质的女性中。然而，在开始 COC 治疗前，对某些人群进行选择性检测可能有所帮助，例如携带与血栓风险显著升高相关的重度血栓性素质（如抗凝血酶、PC、PS 缺乏以及 FV Leiden 和 FII G20210A 纯合）患者的无症状一级亲属。
与妊娠相关的静脉血栓栓塞
妊娠及其生理变化可导致凝血因子（VII、VIII、X 及血管性血友病因子）水平升高，同时天然抗凝因子 (PS) 水平下降。这种高凝状态，再加上下肢静脉淤滞易发和盆腔血管内皮损伤，构成了 Virchow 经典三联征（高凝状态、血流淤滞和血管壁损伤），为异常静脉血栓形成提供了病理基础，因而易发生 VTE。
妊娠期 VTE 的风险约为 1/1000 例妊娠，妊娠期和产后期 VTE 的发生率大致相当。由于产后期短于妊娠期，每日 VTE 风险更高，这种增加的风险可持续至产后 12 周，其中分娩后前 6 周风险最高。
肺栓塞 (PE) 若不及时治疗可导致 25% 的患者死亡。因此，VTE 是导致孕产妇发病和死亡的重要原因，在西方人群中约占孕产妇死亡的 17%。了解孕期发生 VTE 的危险因素并进行风险分层，以便采取适当的血栓预防措施，这一点非常重要。
目前针对妊娠相关 VTE 的 VTE 风险分层和管理，已有许多指南。这些指南主要基于非妊娠人群的数据以及西方人群妊娠期患者的病例系列研究。因此，基于本地数据制定本地化指南尤为重要。在新加坡，内科医师分会与妇产科医学院共同审查这些指南及当前当地数据，制定了与妊娠相关 VTE 管理的共识建议。VTE 风险分层参考采用了英国皇家妇产科学院 Greentop 第 37a 号指南，并根据本地数据和临床医生的意见作了相应调整。
指南中列示的 VTE 危险因素包括：既往 VTE 史、遗传性血栓倾向、患者已有的基础危险因素、产科相关危险因素以及其他一过性危险因素。每个危险因素的得分均根据其血栓风险权重确定。血栓预防的建议取决于患者总分或风险评分。因此，一旦确诊妊娠，若孕期（产前）总评分 ≥4 分，即应考虑启动产前血栓预防；对于总评分为 3 分 的孕妇，则从孕 28 周起考虑给予血栓预防；产后的血栓预防策略同样依据该评分矩阵制定。
由于 VTE 风险存在动态变化，会随着妊娠进展中新危险因素的出现或既往危险因素的消退而改变， 因此在整个妊娠期和产褥期的不同时间点反复评估 VTE 风险非常重要。评估出血风险也很重要。如果患者不适合抗凝预防，则可以考虑使用加压装置或弹力袜进行机械预防治疗。
新加坡共识建议中的调整，体现在遗传性血栓倾向及孕产妇年龄增加所赋予的权重分值上。与西方人群相比，亚洲人中更易出现更为严重的遗传性血栓倾向（例如抗凝血酶 (AT) 缺乏、蛋白 C (PC) 缺乏和蛋白 S (PS) 缺乏）。 其中，AT 缺乏最为严重，可使 VTE 风险增加 50 倍；而 PC 和 PS 缺乏则可使风险增加 10 至 15 倍。我们的工作组一致认为，抗凝血酶缺乏应赋予 4 分的风险评分，一旦确诊妊娠，仅凭这一危险因素便足以启动血栓预防。
对于具有蛋白 S 或蛋白 C 缺乏并伴有其他 VTE 危险因素（如 VTE 家族史）的患者，应考虑给予产前及产后血栓预防治疗（产后预防治疗可持续至分娩后 6 周）。需要更多的亚洲数据来确定此类血栓倾向的临床意义和风险分层。
鉴于现有文献中关于年龄作为血栓风险因素的数据存在矛盾，我们回顾分析了本地两家三级妇产医院（KKH 和 SGH）在 2004 至 2016 年间开展的一项研究，共纳入 89 例与妊娠相关 VTE 女性和 926 例对照。研究发现，年龄 ≥ 35 岁并非 VTE 的统计学显著危险因素。韩国的一项研究同样发现，年龄增加与孕期 VTE 不相关。然而，一项英国基于人群的大型队列研究发现，在非妊娠期，最高年龄组女性（35 至 44 岁）的 VTE 发生率比 25 至 34 岁女性高 50%。这项研究还发现，虽然在妊娠期 VTE 发生率并不随年龄增长而上升，但在产后期，35 岁及以上女性的 VTE 风险较 25 至 34 岁女性高出 70%。基于现有证据，委员会因此决定仅在产后期的血栓风险评估中将年龄纳入危险因素。≥35 岁高龄产妇这一血栓危险因素，仅被纳入产后血栓预防评估的一部分。
在确诊新发 VTE 的治疗中，抗凝治疗是治疗的基石。如果不予以治疗，约 25% 的深静脉血栓形成 (DVT) 可进展为具有临床意义的 PE；而在未予以适当治疗的 VTE 患者中，VTE 复发风险可增加 10 至 15 倍。充分的治疗剂量和合适疗程的抗凝治疗，其重要性非常重要。在抗凝药物的选择中，既要考虑母体和胎儿的并发症风险，也要兼顾孕妇本人的意愿。对于母体而言，治疗不足可导致血栓并发症，而过度抗凝则可引起出血并发症。如果抗凝药物穿过胎盘，可能产生致畸性，并导致胎儿出血并发症。
低分子量肝素 (LMWH) 是治疗孕期 VTE 的首选抗凝药物。这是由于其给药方便，与普通未分级肝素 (UFH) 相比，骨质疏松和出血的发生率更低，且肝素诱导的血小板减少症风险也较低。UFH 和 LMWH 均不会穿过胎盘，因此不会增加胎儿致畸或出血的风险。应避免使用维生素 K 拮抗剂，因为其可穿过胎盘并导致华法林胚胎病（中面部和肢体发育不全和点状骨骺）。华法林还与妊娠丢失以及胎儿抗凝状态和出血相关。因此，除非在特殊情况下，我们建议避免使用华法林。不建议直接口服抗凝剂 (DOAC)，例如达比加群、阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班，因为它们可以穿过胎盘。曾有流产和胎儿畸形发生率增加的报告，且缺乏妊娠期相关的安全性数据。
在整个妊娠期间应维持治疗剂量的抗凝治疗，并至少持续至产后 6 周，且总疗程不少于 3 个月。如果在完成足够疗程的治疗剂量抗凝治疗后患者仍处于妊娠期，则可以将剂量下调为预防剂量。在停止抗凝治疗之前，应再次对患者进行 VTE 风险评分。
分娩硬膜外麻醉时，应特别关注给药的时间安排。与患者讨论后，可根据个体情况做出决策。如果 PTT 正常，且在硬膜外穿刺前 4 至 6 小时内未使用普通肝素，则可安全进行。对于接受 LMWH 治疗的患者，硬膜外麻醉应分别在距最后一次预防剂量 LMWH 注射至少 12 小时，或距最后一次治疗剂量 LMWH 注射至少 24 小时后才实施。
抗凝治疗和分娩方案应由产科医生联合麻醉科医生及血液科医生或内科医生共同制定。剖宫产应仅基于产科指征实施，并制定相应的抗凝治疗方案以配合所选分娩方式。
对于接受治疗剂量抗凝治疗的患者，在提前停用抗凝药物的前提下安排计划性分娩，此举有助于实施硬膜外麻醉，并降低产妇出血风险。对于接受预防剂量 LMWH 的患者，可以考虑允许其自发分娩，并在临产时停用抗凝药物。只要标准预防剂量 LMWH 最后一剂与硬膜外导管置入之间的间隔≥12 小时，大多数产妇在计划分娩或自发分娩时都可以接受硬膜外麻醉。
分娩后，距最近一次治疗剂量 LMWH 注射不足 24 小时内，不应拔除硬膜外导管。LMWH 应在脊髓麻醉实施或硬膜外导管移除后至少 4 小时方可给予。若患者不属于高出血风险人群，止血情况良好，肾功能正常，无凝血功能障碍，且硬膜外麻醉后神经功能已完全恢复，则可在分娩后 4 至 6 小时重新给予预防剂量 LMWH，分娩后 24 小时重新给予治疗剂量 LMWH。当母亲使用 LMWH 或华法林时，母乳喂养对婴儿安全无虞。不建议哺乳期母亲使用 DOAC，因为它会分泌到乳汁中，并且缺乏安全性数据。
参考文献：
[1] Oral contraceptives and hormone replacement therapy: How strong a risk factor for venous thromboembolism? Leslie Skeith a,, Gr´egoire Le Gal , Marc A.Rodger.Thrombosis Research 202 (2021) 134–138
[2] Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium RCOG Green-top Guideline No. 37a, 2015
[3] CONSENSUS STATEMENT on VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PREGNANCY – RECOMMENDATIONS FOR PREVENTION, TREATMENT AND INVESTIGATION.College of Obstetricians and Gynaecologists (COGS), Chapter of Haematologists, College of Physicians, Singapore.
