在全球范围内，只有少数国家和地区会对大多数新生儿常规开展杜兴氏肌营养不良 (DMD) 筛查，台湾便是其中之一。DMD 是一种主要累及男孩的严重遗传性疾病。然而，随着对 DMD 科学认识和治疗的持续进展，预计将有更多国家/地区在不久的将来考虑将该疾病纳入其新生儿筛查 (NBS) 项目组合中。
DMD 是一种具有挑战性的疾病，会导致肌肉功能进行性丧失，并可引发早发死亡。大多数 DMD 男孩在出生时看起来都很健康，仅在幼儿期才开始出现疾病征象，尤其表现为肌肉无力和运动能力受限。鉴于疾病起病往往缓慢且隐匿，确诊之路通常漫长而昂贵，会给照护者带来沉重的情感负担。
将 DMD 纳入 NBS 项目组合，人们希望通过及早发现疾病，避免漫长的确诊过程，及早启动积极治疗，并为复杂的人生规划决策预留更多时间，从而改善患者和照护者的结局。美国罕见病研究与倡导机构 EveryLife Foundation for Rare Diseases 近期的一项研究表明，早期诊断还可为医疗保健系统节约大量成本 [1]。
为了更好地了解在开展 DMD NBS 时的实际考量及潜在益处，Lab Insights 采访了 Yin-Hsiu Chien 博士，她是一位儿科医生兼医学遗传学家，现任国立台湾大学医院 (NTUH) 新生儿筛查中心主任。除了在 NTUH 牵头开展 DMD NBS 试点项目外，她还是一篇详细阐述该项目方法和结果的期刊论文的第一作者 [2]。
启动 DMD 筛查试点项目
2021 年 2 月，NTUH 作为台湾三大公立新生儿筛查中心之一，率先开展了 DMD NBS 试点项目。因此，Chien 博士和 NTUH 的同事成为台湾最早，也是全球最早一批意识到 DMD 筛查潜在益处的团队之一。
Chien 博士说：“我们认为 DMD 筛查非常重要，主要有几个原因。”“在每 5,000 名男性活产儿中，便会有 1 名受到该病影响，因此与其他罕见遗传病相比，患病率相对较高。它还是一种 X 连锁遗传病，考虑到存在再次发生风险的情况下，早期发现也有助于父母制定生育计划。最后，也是最重要的一点是，目前有许多前景良好的治疗正在研发，而且我们知道，早期干预有望带来更好的预后。”
Chien 博士还指出，在 NTUH 启动其试点项目时，已经有一款用于 DMD 筛查的 FDA 批准 IVD 试剂盒可供使用，这让他们得以比其他国家和地区的既往研究更快地启动试点。该试点项目的结果于 2022 年 5 月发表，共纳入前 50,572 名新生儿，其中发现 3 例确诊的 DMD 患儿。 此后，台湾另外两家 NBS 筛查中心也纳入了 DMD 筛查。
在台湾，DMD 筛查目前作为一项“扩展检测项目组合”向新生儿提供，附加在政府资助的标准筛查项目之上，由家长自费选择。超过 90% 的台湾家长会选择该扩展检测项目组合，因此目前绝大多数台湾新生儿在出生时都会接受 DMD 筛查（关于台湾 NBS 体系的构建方式，可参见此前在 Lab Insights 上与 Chien 博士的问答）。
台湾的 DMD 筛查流程
针对 DMD 的生化筛查主要检测肌酸激酶 MM 型 (CK-MM)，这是一种肌肉损伤标志物，在患有该疾病的新生儿出生时，该标志物通常处于升高水平。初始样本取自用于其他 NBS 检测的同一份干血斑 (DBS) 样本；后续检测则需要额外静脉采血。
在 NTUH 的试点项目中，Chien 博士和同事们制定了一套多步骤方案，首先在出生后几天内测量 CK-MM 水平。CK-MM 值处于总分布前 1% 的婴儿（足月新生儿 ≥750 ng/mL，早产儿 ≥650 ng/mL）被列为复检对象。该截断范围参考了中国此前的一项研究确定，旨在降低假阳性病例，同时尽量不漏掉任何真阳性病例。
然后在两周时，对排名前 1% 的婴儿进行复检，CK-MM ≥300 ng/mL 的婴儿则安排第三次复检。此外，他们还对婴儿进行了家族史采集以评估额外风险因素，并通过一项涵盖 DMD 及其他神经肌肉疾病的下一代测序 (NGS) 基因组合进行进一步检测（NGS 检测同样通过出生时采集的干血斑样本完成）。
探索替代筛查方案
使用 CK-MM 的一个挑战是，它对 DMD 并不是高度特异性的标志物。CK-MM 升高也可能由产伤或其他情况引起，因此在新生儿期的初筛中常常会出现较高的假阳性率。因此，各项研究也在探索替代方案，以提高检测的准确性。
部分研究为 CK-MM 复检设定了不同的截断值。Chien 博士指出：“先前的研究表明，DMD 患儿在新生儿期的 CK-MM 水平通常超过 1,000 ng/mL，而一过性升高更常见于 400–500 ng/mL 范围。”“但尽管区分度良好，我们仍坚持对前 1% 患儿进行复筛，因为我们希望降低假阴性的风险。”
从技术层面分析，也可以将 NGS 作为二级甚至一级检测使用，例如采用神经肌肉疾病基因项目组合，甚至进行全外显子组或全基因组检测。这对于无法返回医院接受第二次 CK-MM 筛查的家长尤其有帮助，但同时也会提高整体筛查成本。Chien 博士还认为，有必要继续并行开展基于 CK-MM 的生化检测，因为“我们尚未完全了解所有基因变异”。
向父母解释结果
新生儿 DMD 筛查的另一个重要挑战，是如何向父母解释筛查结果。对于新生儿 CK-MM 值处于前 1% 的父母来说，在不引起不必要恐慌的前提下，让他们充分理解复筛的重要性和目的很重要。
Chien 说：“我们的新生儿病房往往与父母建立起最紧密的联系，因此通常由该病房的医护人员来负责大部分沟通。”“我们鼓励所有家庭回院进行复筛，但对于 CK-MM 值特别高且无法用其他临床因素解释的患儿家庭，我们会给予更加明确、强烈的复筛建议。”
对于孩子最终获得诊断为 DMD 的父母来说，临床医生和遗传咨询师面临着更深层次的挑战，即向他们传达毁灭性、足以改变人生轨迹的诊断结果，这往往会引发家长的悲痛、痛苦、恐惧等一系列负面情绪。然而，Chien 医生希望，全新治疗方法将提供更乐观的前景。
她说：“在台湾，新生儿 DMD 筛查将会长期持续下去。”“当我们在本地拥有更多更好的治疗方案可供选择时，这种筛查策略的价值，以及对筛查结果阳性患儿后续处理步骤的意义，将会更加清晰。”
本文由 Roche Diagnostics 亚太区医疗合作事务经理 Will Greene 撰写，他同时也是 Project Strongbow 的联合负责人。该项目旨在通过教育内容和社区建设，推动新生儿筛查领域的最佳实践。请访问我们的新生儿筛查页面 ，观看有关此主题的更多文章和视频。
参考文献：
[1] The Cost of Delayed Diagnosis in Rare Disease: A Health Economic Study (2023) EveryLife Foundation.Available at: https://everylifefoundation.org/wp-content/uploads/2023/09/EveryLife-Cost-of-Delayed-Diagnosis-in-Rare-Disease_Final-Full-Study-Report_0914223.pdf
[2] Chien, Y.-H. et al. (2022) ‘Duchenne muscular dystrophy newborn screening: The first 50,000 newborns screened in Taiwan’, Neurological Sciences, 43(7), pp. 4563–4566. doi:10.1007/s10072-022-06128-2.
[3]https://www.labinsights.com/get-inspired/content/newborn-screening-taiwan-qa-dr-yin-hsiu-nancy-chien
