本文是血友病诊断与治疗系列的第二篇。第一篇文章(可在 此处查看)概述了该疾病的临床表现、诊断和治疗方法。
随着研究人员开发出血友病创新疗法，临床实验室专业人员应关注这些进展及其对诊断流程的潜在影响。本文将探讨部分新兴治疗方式及其对检验医学的影响。
血友病有哪些新兴疗法？
现代治疗以替代疗法为核心，通过输注凝血因子浓缩剂补充患者血液成分。这些治疗可能导致并发症，例如产生中和抗体（抑制剂）攻击血液中的凝血因子，导致血友病发病率升高[1]。
为解决这些问题及其他挑战，医疗专业人员正在探索多种血友病治疗新方法，包括延长半衰期（EHL）凝血因子、靶向组织因子途径抑制物（TFPI）的单克隆抗体、作为非因子替代疗法的双特异性抗体，以及有望治愈该病的基因疗法。
延长半衰期凝血因子
自2010年代以来，重组技术被用于改造凝血因子以延长其循环时间，从而降低给药频率[2]。目前已有EHL FVIII和FXI产品上市。各类EHL产品的药代动力学和疗效已得到充分验证，尤其在预防和治疗出血方面。
靶向组织因子途径抑制物（TFPI）的单克隆抗体
针对TFPI抑制剂的单克隆抗体多项研究正在进行，这类药物有望增强止血活性、形成更稳定的血栓，从而减少出血事件。代表性药物concizumab是一种人源单克隆抗体，正在血友病A/B患者中进行II期临床试验。 欧盟、英国和美国预计将于2023/4年批准该药用于血友病A/B治疗。 另一款与concizumab相似的单抗BAY1093884也正在开展I期临床试验招募。
作为非因子替代疗法的双特异性抗体
其他新兴疗法包括非因子替代产品。这类药物多为双特异性抗体（如艾美赛珠单抗），可模拟凝血因子功能，有效桥接FXIa与FX。 艾美赛珠单抗适用于含FVIII抑制物的成人和儿童患者的常规预防。2018年4月，该药获得血友病A突破性疗法认定[3]。
有望治愈疾病的基因疗法
此外，基因疗法作为潜在治愈方案正在研究中。2022年5月24日，FDA受理了血友病B基因疗法etranacogene dezaparvovec的优先审评申请[4]。2022年6月24日，欧洲药管局建议有条件批准valoctocogene roxaparvovec用于治疗不含FVIII抑制物的重型血友病A患者。目前正等待欧盟委员会作出批准决定[5]。
这对实验室诊断意味着什么？
临床实验室诊断在监测不同血友病疗法疗效方面具有重要作用。以替代疗法为例，凝血因子浓缩剂的选择至关重要，因其直接影响检测方法的选择。
随着艾美赛珠单抗等非因子疗法的引入，实验室首先需要理解不同检测方法对应的药物作用机制和生化影响。进而才能选择最合适的监测方案：
无论采用何种疗法，抑制剂产生的可能性始终存在。临床实验室需监测抑制物的产生情况，因其会影响治疗效果。以下是抑制物检测的注意事项。
尽管目前血浆来源和重组因子产品的替代疗法仍是血友病主要治疗手段，但针对新药研发的突破性研究已取得显著进展。这些新药作用于凝血级联反应中不同的分子靶点、基因和蛋白质。研究结果合理表明，血友病的治愈之路或将在不远的未来成为现实[6]。
参考文献：
[1] 美国疾病控制与预防中心，血友病主页-抑制剂与血友病 https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/inhibitors.html [2] Mannucci, P., 2020.
[2] Mannucci, P., 2020. Hemophilia therapy: the future has begun.Haematologica, 105(3), pp.545-553.
[3] FDA approves emicizumab-kxwh for prevention and reduction of bleeding in patients with hemophilia A with factor VIII inhibitors. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-emicizumab-kxwh-prevention-and-reduction-bleeding-patients-hemophilia-factor-viii
[4] CSL Behring gene therapy makes comeback after hold for FDA priority review. https://www.fiercebiotech.com/biotech/2020-trial-pause-isnt-holding-csl-behring-back-fda-oks-priority-review-application
[5] BioMarin’s haemophilia gene therapy Roctavian wins conditional EU backing amid FDA delay. https://www.fiercepharma.com/pharma/biomarins-hemophilia-gene-therapy-roctavian-wins-conditional-eu-backing-fda-plan-delayed
[6] World Federation of Haemophilia Guidelines for the Management of Haemophilia. https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf
[7] National Haemophilia Foundation for all bleeding disorders-current treatments. https://www.hemophilia.org/bleeding-disorders-a-z/treatment/current-treatments
[8] World Federation of Haemophilia Guidelines for the Management of Haemophilia. https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1863.pdf
