《第三版脓毒症与感染性休克定义国际共识》（脓毒症-3）将脓毒症定义为：“由宿主对感染的反应失调所致的危及生命的器官功能障碍”。
感染性休克定义为：脓毒症的一种类型，其潜在的循环、细胞及代谢异常使其死亡风险高于单纯脓毒症。脓毒症是一种临床诊断，因为目前并无单一的确诊检测。患者既可能出现生理指标异常，也可能出现实验室检查异常。脓毒症-3 取消了“严重脓毒症”这一术语，改为对“感染性休克”和“脓毒症”进行重新定义和分层，以期促进对脓毒症患者的更早识别和更及时治疗。脓毒症的严重程度呈连续谱。尽管诊断可能存在不确定性，但脓毒症患者都可能出现快速且严重的病情恶化，因此只要存在脓毒症的可能性，就需要及时干预 [1]。
全球疾病负担研究使用来自 195 个国家和地区的 1.09 亿份死亡记录和 860 万份医院病案记录，来估计全球脓毒症的疾病负担。研究发现，2017 年全球有 4900 万例脓毒症病例和 1100 万例死亡，是此前估计的两倍。多达全球死亡人数的五分之一与脓毒症相关。令人担忧的是，如此大量的生命正在因一种在很大程度上可以预防的疾病而逝去。过去对澳大利亚脓毒症负担的估计主要基于在重症监护室接受治疗的患者，当时推算的病例数为 1.8 万例，死亡为 5,000 例。 而全球疾病负担研究的最新估计将院外发生的脓毒症也纳入统计，因此更准确地反映了问题的程度：澳大利亚每年有 55,000 例脓毒症病例和 8,700 例死亡。
脓毒症是一种时间敏感的医疗急症，当机体对感染的反应损伤自身组织和器官时，便会发生脓毒症。如果不及早发现和及时治疗，可能导致休克、多器官衰竭和死亡。脓毒症可累及各年龄段及各临床专科的患者，但对婴幼儿、高龄老年人以及澳大利亚原住民和托雷斯海峡岛民的影响尤为突出。然而，2016 年的一项调查发现，60% 的澳大利亚人从未听说过脓毒症，只有 14% 的人能够说出至少一种症状，可见公众认知度较低。 因此，亟需制定国家层面的协调一致的应对策略，涵盖院前和院内的识别与治疗，以减少脓毒症导致的大量死亡和致残 [2]。
降钙素原在脓毒症治疗中的作用
对于重症感染和脓毒症的危重患者的临床管理，可以通过缩短诊断和治疗决策的时间（即区分细菌性与病毒性与真菌性感染以及非感染性病因）来改善。此外，通过早期进行风险分层并提供预后信息，还可以优化患者的收治地点决策（例如，决定是否提前出院或升级治疗）重复测定生物标志物还有助于通过监测患者病情，根据个体化需求调整治疗方案（抗菌药物管理）。在这种情况下，宿主应答和血液感染标志物降钙素原 (PCT) 的使用已得到很多关注，并且已经被批准用于指导呼吸道感染和脓毒症患者的抗微生物疗法。PCT 是降钙素的前体激素，在健康个体中检测不到。然而，在细菌感染时，PCT 的产生会上调，并在恢复期迅速下降。因此，PCT 提供了重要的附加信息，用以补充临床及其他诊断参数。反之，这不仅对关于治疗疑似感染或脓毒症患者的决策具有重大影响，而且还可以影响抗生素治疗疗程的长短。在脓毒症治疗中，PCT 的应用不断拓展，多项干预性研究和系统综述已分析并总结了 PCT 指导策略对抗生素使用及健康结局的影响。然而，对于 PCT 在脓毒症治疗中的最佳应用方式，尚未达成普遍共识。
在健康个体中，由于在无全身性炎症时该蛋白不会释放到血液中，因此血清 PCT 通常检测不到。然而，在由细菌感染引起的脓毒症的情况下，几乎所有组织都会被诱导合成 PCT，因此在血液中即可检测到。PCT 的合成可被细菌毒素（例如内毒素）以及细胞因子（例如白介素 (IL)-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子 (TNF)-α）所触发。 由于病毒感染过程中释放的某些细胞因子会抑制 TNF-α 的产生，因此 PCT 合成通常不会在大多数病毒感染中诱导。此外，PCT 的生物学波动范围较大，在细菌刺激后诱导时间短且半衰期较长。因此，PCT 在鉴别细菌性与病毒性炎症方面具有良好的区分能力，且检测结果可迅速获得。PCT本身无法分离或直接检测特定病原体，但其水平有助于估计发生严重细菌感染的可能性。
尽管经过数十年的研究努力，但仍然没有可用的脓毒症特异性治疗选择。要实现成功治疗并获得积极结局，关键在于及早诊断并与非感染性病因加以鉴别，从而迅速启动抗感染治疗和液体复苏。然而，由于确诊或疑似脓毒症的临床体征为异质性且往往复杂多样，其诊断和治疗仍然充满挑战。迄今为止，尚无用于检测由血流感染引起的脓毒症的金标准。在临床疑似感染或脓毒症的患者中，常规诊断方法（例如血培养以及炎症性血液标志物 C 反应蛋白 (CRP)、白细胞计数 (WBC)）均存在一定的局限性。通过血培养鉴定病原体，可以获得有关微生物种类及其对抗生素治疗敏感性的信息。然而，只有少数送检的血培养结果呈阳性。在约 40%–90% 被认为存在全身性感染的患者中，血培养结果为阴性，未检出病原体生长。此外，结果获取时间较长限制了初始治疗决策的制定，而污染则会降低所获结果的特异性。为了改善诊断检查，需要进行额外的检查，以便尽早做出可靠的诊断 [3]。
IL-6 及其在新生婴儿脓毒症中的作用
新生婴儿脓毒症占全球全部伤残调整生命年的 0.97%，其比例高于结直肠癌、哮喘或乳腺癌。新生儿脓毒症死亡率高，为11-19%2，并且与脑损伤以及幼儿期不良的神经发育和生长结局相关联。这些不良结局凸显了早期识别和迅速干预的必要性。由于脓毒症是对感染的全身炎症反应，因此从血液中分离细菌被认为是金标准。由于极低出生体重婴儿（VLBW 婴儿，出生体重 < 1500 gm）的可采血容量仅约 0.5–1 mL，且低菌量菌血症发生率高、血培养转为阳性所需时间较长，因此人们评估了多种指标在诊断新生儿脓毒症方面的准确性，包括降钙素原、脂多糖结合蛋白、Presepsin 以及白介素-6。
IL-6 是一种参与免疫应答、造血和急性期反应的多功能细胞因子。在应对感染时，IL-6 可促进 IgM、IgG 和 IgA 的产生以及辅助性 T 细胞的增殖，从而在宿主防御机制中发挥关键作用。暴露于细菌内毒素后，IL-6 浓度先于 C 反应蛋白 (CRP) 等急性期反应物质升高。可在脐带血或血清中测定 IL-6，两者的诊断准确性有所不同。脐带血 IL-6 对早发型脓毒症的敏感性为 87%–100%。血清 IL-6 在诊断早发型脓毒症时的敏感性为 75%–85%，特异性为 72.8%–88%；在诊断晚发型脓毒症时的敏感性为 80%–93.8%，特异性为 80%–96%，其诊断性能优于 CRP。在抗生素治疗期间，血清 IL-6 浓度迅速降至无法检测水平。由于 IL-6 具有高敏感性和阴性预测值，与高特异性的 CRP 联合应用时，可作为诊断新生儿脓毒症的理想实验室指标之一。
图 1：在脓毒症中，白介素-6 和 C 反应蛋白及其随时间的发展。培养确诊的脓毒症患儿在生后第 1 天 (a) 及生后第 7 天以后 (b) 的血清白介素-6 和 C 反应蛋白 (CRP) 水平。
如图 1 所示，在 DOL 1（生后第 1 天）培养确诊的脓毒症病例中，血清 IL-6 即呈显著升高，而 CRP 需约 48 小时才达到峰值。基于血清 IL-6 的高准确度，我们得出结论，在 DOL 1 测定 IL-6 对先天性脓毒症的诊断非常有帮助。同样如图 1 所示，在 DOL 7 后的培养确诊脓毒症发作中，血清 IL-6 较 CRP 提前 24–48 小时升高。因此，在生后第一周之后发生的脓毒症中，血清 IL-6 成为最早升高且诊断准确性最高的实验室指标。Tzialla 等人报道，细胞因子水平变化十分迅速，甚至早于急性期反应物。
基于血清 IL-6 的高准确度，尤其是极高的阴性预测值，我们得出结论，血清 IL-6 在新生儿和早产儿脓毒症的诊断中非常有用。此外，在开始有效的抗生素治疗后，IL-6 会迅速下降，从而可以快速监测抗生素治疗，并及时上调或下调治疗强度 [4]。
结论
脓毒症是一种危及生命的疾病，并且是 ICU 住院患者的最常见原因之一。早期诊断和适当管理对于降低脓毒症死亡率极为必要。然而，个体对感染的生理反应差异很大，并且脓毒症的体征和症状缺乏特异性，因此早期诊断较为困难。因此，已经研究了许多用于诊断脓毒症的潜在生物标志物。这些分子主要参与机体对感染的先天免疫应答的初始发病机制，在许多情况下兼具预后价值和诊断价值。脓毒症的预后标志物通常与脓毒症引起的器官功能障碍有关，目前正尝试开发以这些预后生物标志物为靶点的脓毒症治疗药物。此外，近来的技术进步还推动了微生物组、非编码 RNA 等新型生物标志物的开发。肠道微生物群在免疫系统的发育与成熟以及机体对病原体的防御中起着重要作用。因此，肠道生态失调被认为是脓毒症的发展和进展的重要生物标志物。miRNA 和长非编码 RNA 等非编码 RNA 可通过多种方式调节基因表达，但它们在脓毒症发病中的具体作用及其机制尚未完全阐明。
若要在临床上应用这些新生物标志物，还需进一步评估其在脓毒症发病过程中的作用，并建立用于其检测与分析的最佳标准化策略 [5]。
参考文献：
[1] Sepsis Clinical Care Standard 2022
[2] Global Burden of Disease study
[3] Gregoriano, C.et al. (2020) ‘Role of procalcitonin use in the management of sepsis’, Journal of Thoracic Disease, 12(S1). doi:10.21037/jtd.2019.11.63.
[4] Küng, E.et al. (2022) ‘Cut-off values of serum interleukin-6 for culture-confirmed sepsis in neonates’, Pediatric Research, 93(7), pp. 1969–1974. doi:10.1038/s41390-022-02329-9.
[5] Kim, M.-H. and Choi, J.-H. (2020) ‘An update on sepsis biomarkers’, Infection & Chemotherapy, 52(1), p. 1.doi:10.3947/ic.2020.52.1.1.
本文最初发表于Roche Diagnostics 澳大利亚。
