在全球人口持续老龄化的大趋势下，阿尔茨海默病已然成为一个极为严重且发展态势迅猛的公共卫生难题。仅亚太地区目前估算的病例数就已超过 2,300 万，预计到 2050 年，这一数字将突破 7,000 万[1]。尽管当下人们将诸多目光聚焦于 FDA 近期批准的一种新型 治疗干预手段 ，但临床实验室诊断在助力应对这一日益严峻的危机方面，同样发挥着不可或缺的关键作用。
什么是脑脊液生物标志物？
众多研究已然证实，在阿尔茨海默病的诊断流程中，三种核心脑脊液 (CSF) 生物标志物——β-淀粉样蛋白 42 (αβ42)、总 tau 蛋白 (T-tau) 以及磷酸化 tau 蛋白 (P-tau)——具备重要价值。在阿尔茨海默病正式确诊至少 5 年前，脑脊液中 αβ42 的浓度便已检测到出现降低情况[2]。T-tau 和 P-tau 均作为神经元丢失的标志物，其水平始终高于基线值[3]。
脑脊液可通过腰椎穿刺的方式获取，其成分被视为大脑内环境的直接反映。即便如此，脑脊液生物标志物目前尚未在临床诊断中得到广泛应用。截至目前，针对这些生物标志物尚未形成正式统一的临界值判定标准，不过相关方面正全力推进这些数值的标准化工作。
鉴于多项临床指南的修订调整，例如美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（National Institute of Aging and Alzheimer’s Association ，简称 NIA-AA ）评估认定，无论症状是否存在以及严重程度如何，阿尔茨海默病的诊断如今均可基于生物学依据[4]，再加上阿尔茨海默病协会 (Alzheimer’s Association) 开展的一项外部质量控制计划[5]，当下在临床环境中更广泛地运用脑脊液生物标志物或许已具备可行条件。若获得批准，借助自动化技术同样能够增加脑脊液生物标志物的使用频次，进而减少人工操作带来的误差。
及时诊断的益处
阿尔茨海默病在发病初期，几乎总是伴随着一些容易被忽视的细微症状，比如偶尔出现的健忘情况，这类症状很容易被归结为年龄增长的自然现象。在这一阶段，患者极有可能正经历主观认知下降；其认知功能或许已受到损害，但仅依靠临床评估手段难以确诊。
这一病情发展过程的下一阶段为轻微认知受损 (MCI)，此时通过神经影像学检查能够发现相关的临床证据。由于轻微认知受损也常见于其他神经变性疾病，脑脊液生物标志物在疾病的鉴别诊断中能够发挥重要作用。鉴于生理变化与临床症状之间存在时间间隔，且轻微认知受损是阿尔茨海默病的一项风险因素，利用脑脊液生物标志物开展及时诊断，会对患者应对阿尔茨海默病的整个过程产生影响。
在脑脊液生物标志物技术出现之前，阿尔茨海默病的诊断主要依赖神经影像学检查手段，例如淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 (PET)，通过该检查检测大脑中的淀粉样斑块这一阿尔茨海默病的典型特征。然而，这种方法存在诸多局限性，包括诊断时机过晚，相关设备难以获取以及专业操作人员短缺等。这或许可以 解释，为何有 50%-70% 的患者甚至都未曾接受过正式的诊断。
及时诊断能够实现对阿尔茨海默病的精准确诊[6]，同时有助于开展针对性的干预治疗，或者让患者参与到临床试验当中[7]。在诊所之外，患者能够充分获取相关信息，进而有能力就自身未来做出决策，包括从决定未来的居住安排，到进行合理的法律规划等各个方面。及时诊断还能为国家医疗保健系统 制定未来数十年的政策走向提供重要参考依据。
作为伴随诊断的潜在应用
脑脊液生物标志物已被应用于疾病修饰治疗 (DMT) 的临床试验，旨在干预阿尔茨海默病的临床进展过程[8]。为了对符合临床试验条件的患者进行恰当分层，会采用脑脊液生物标志物（以及正电子发射断层扫描）作为确认性检测方法，以此明确是否存在生理变化。
随着生物标志物检测方法的日益丰富以及标准化进程的不断推进，脑脊液生物标志物有望在临床试验的关键环节发挥广泛的支持作用。不过，其存在的不足之处在于，患者可能难以耐受多次腰椎穿刺操作，这促使科研人员需要进一步开展研究，开发基于血液的生物标志物作为替代方案。
众多研究均提及了及时诊断所带来的潜在益处，其中包括获得更早开展治疗的机会，或者更早采用疾病修饰治疗进行干预。随着市场上相关药物的出现，这种理论层面的益处如今有了成为现实的可能。新药的问世，可能会激励更多医疗从业者采用生物标志物检测方法，为其患者做出明确的阿尔茨海默病诊断。
参考资料：
[1] Dementia in the Asia Pacific Region 2014 Report, Alzheimer’s Disease International
[2] Buchhave, P.et al. (2012) Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry, 69(1), pp98.
[3] Olsson, B., et al. (2016) CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis.The Lancet Neurology, 15, pp673-684.
[4] Alzheimer’s Disease Diagnostic Guidelines, Dementia Resources for Health Professionals, National Institute of Health
[5] The Alzheimer’s Association QC program for CSF and blood biomarkers
[6] Dubois, B.et al. (2016) Timely diagnosis for Alzheimer’s Disease: A Literature Review on Benefits and Challenges.Journal of Alzheimer’s Disease, 49, pp617-631.
[7] Lleo, A.et al. (2014) Cerebrospinal fluid biomarkers in trials for Alzheimer and Parkinson diseases.Nature Reviews Neurology, 11, pp41-55.
[8] Horgan, D.et al. (2020) Biomarker Testing: Piercing the Fog of Alzheimer’s and Related Dementia.生物医学中心
