隨著檢測三種常見染色體15q病症(Prader-Willi症候群(PWS)、Angelman症候群及Dup15q)的低成本方法的出現，幾個國家的研究人員正在評估其在新生兒篩檢(NBS)試劑盒中的用途。目前正在進行各種研究，將提供關於該方法的實用性、臨床效用和成本效益的資料。
在美國和歐洲，以及高資源的亞太國家，如澳洲和新加坡，幾乎所有的新生兒都接受國家助學計畫。在新生兒出生後第一週收集的乾血斑上進行標準檢查，通常包括25種以上的病症，其中大多數是先天性代謝錯誤。近年來，一些國家已將其組合擴展至囊性纖維化、先天性心臟病、龐貝病及脊髓性肌萎縮症(SMA)等其他罕見疾病。
與NBS試劑盒中常規涵蓋的其他病症類似，15q異常係限制生命的，可能危及生命，並且有時難以透過臨床檢查及早發現。雖然單獨而言可能很少見，但它們比標準NBS組中已經包含的一些超罕見疾病更常見。
一種新方法使用於15q病症的常規NBS變得可行
直到最近，通常基於包括肌張力減退（或虛弱和「鬆弛」的肌肉組織）、進食困難和其他發育遲緩的臨床症狀，在出生後最初幾週或幾個月內檢測到15q病症。注意到這些症狀並瞭解其潛在意義的臨床醫師通常會要求進行DNA甲基化測試以確定其原因。
用於15q病症的標準DNA甲基化測試方法的問題在於，它們可能很昂貴，並且需要特殊的專業知識，這在指定的卓越中心之外可能無法獲得。他們也無法可靠地檢測有限的新生兒血斑材料，因此需要額外抽血。最後，在沒有例行篩檢的情況下，臨床醫師和家長也可能沒有注意到警示徵象，因此失去了早期干預的機會。
研究和倡導團體Prader-Willi Research (FPWR)基金會的研究主任Theresa Strong博士說：「PWS Global Registry的資料表明，在美國，大約20%的PWS病例沒有及早發現。」
由澳洲默多克兒童研究所(MCRI)診斷與發展實驗室主任大衛·戈德勒博士所開發的一種新型低成本甲基化測試具有解決這些挑戰的潛力。其稱為甲基化特異性定量熔體分析(MS-QMA)，最初應用於脆性X症候群，但在2016年進行修改以涵蓋三個主要的15q障礙。
今年1月，Godler博士及其同事在JAMA Network Open上發表了一項多年驗證研究的結果[1]。使用來自109個PWS、48個天使症候群及9個Dup15q患者樣品之材料，該研究證明了對來自一般群體之約17,000名嬰兒使用MS-QMA方法及15q病症常規NBS之確認工作流程的可行性。該研究亦表明，測試及確認工作流程的成本及效能與NBS程式中包括的其他條件大致一致。
現在，在由美國RTI International領導的一項新研究中，正在透過早期檢查[2]評估MS-QMA方法用於15q疾病偵測，該計畫提供免費NBS服務，以便收集有關新測試的證據。該計畫位於北卡羅萊納州，先前對脆性X和SMA測試進行了評估，目前正在研究肌營養不良測試。
據Godler博士表示，澳洲亦正在計畫進行群體規模研究，以檢查MS-QMA及確認性基因體工作流程的臨床效用及經濟效益，作為擴展新生兒篩選方法的一部分。
有哪些機遇和挑戰？
藉由在徵象及症狀變得明顯之前辨識出疾病的存在，NBS計畫使得能夠進行早期干預，從而可挽救生命並顯著改善結果。然而，由於大規模實施NBS檢測的成本和挑戰，以及潛在篩選替代方法的可用性，相對較少的條件最終使其進入國家贊助的小組中。
在最近於國際普瑞德威利症候群組織(IPWSO)舉行的NBS峰會中，佛羅里達大學兒科遺傳學及代謝學系教授丹尼爾德里斯科爾博士表示，只有在有迫切的理由時，新的檢測才會增加到國家贊助的檢測組中[3]。具體而言，對於PWS，他指出，許多患者存在明顯的臨床徵象可能會避免對常規NBS的需要，並且即使可以針對其他15q疾病提出案例，但指南可能需要數年才能更改。
在同一場峰會上，Godler醫師指出，許多PWS病例仍然被遺漏，尤其是在資源匱乏的環境中，衛生工作者可能不瞭解約15q疾病，或沒有工具對其進行檢測[4]。由於使用生長激素治療及各種行為療法的早期干預可以對PWS結果產生很大差異，因此延遲或錯過診斷可能導致次優且有時是悲劇性的結果。
這些遺漏的病例可能導致15q疾病的人口患病率估計值偏差，從而可能導致對該問題的低估以及醫療保健系統的資源錯配。「患病率估計值到處都是，」Godler博士說。「隨著許多國家的產婦年齡發生變化，我們也可能看到患病率的變化可能會影響數字。」
Godler博士補充說：「我們還發現，由於單親性失調（PWS的亞型），PWS受影響的兒童比例現在約為10年前的一半，當時約為30%。」「這意味著NIPT等替代基因體檢測在很大程度上僅限於辨識引起PWS和AS的缺失，並且將錯過大量將透過甲基化檢測辨識的受影響的個體。」
峰會的幾位參與者對假陽性以及可能給家長造成的不必要痛苦表示關切。事實上，第一級MS-QMA測試之陽性預測值(PPV)經測量為：安格爾曼為67%，PWS為33%，且15號染色體印記病症之組合檢測為44%。
然而，Godler醫師強調，如果您考慮整個工作流程，包括確認性基因體和甲基化檢測，則絕對PPV實際上接近100%，這些檢測可在第二次打孔時從同一血斑點對MS-QMA列入候選名單的少數樣本進行，並在將任何結果返回家長之前進行。
即使如此，Godler醫師承認，需要更多證據才能真正評估常規NBS用於15q障礙的成本效益。然而，鑑於遲發或漏診的可能性迫在眉睫，並且正在開發新的藥物來治療15q障礙，常規NBS可能成為遊戲規則的改變者，以改善罹患這些疾病之個體，以及他們的家庭和衛生系統的結果。
本文為新生兒篩檢與罕見病診斷系列的第一篇。如需有關本系列的更多資訊，請透過[email protected]聯絡Will Greene，醫療事務經理 (亞太地區）。
參考文獻:
[1] Godler DE，Ling L，Gamage D，等人。藉由使用新基因體工作流程在16 579名新生兒中篩查15號染色體印記病症的可行性。JAMA Netw已開啟。2022；5(1)：e2141911。 doi：10.1001/jamanetworkopen.2021.41911
[2] FPWR、FAST、ASF和Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant，Foundation for Prader-Willi Research，請造訪：<https://www.fpwr.org/blog/fast-asf-dup15q-and-fpwr-unite-to-fund-newborn-screening-grant>
[3] NBS概述及丹尼爾·德里斯科爾教授在國際Prader-Willi症候群組織新生兒篩檢Prader-Willi症候群及其他15號染色體異常峰會上對PWS的簡要討論。 請造訪：<https://www.youtube.com/watch?v=dlKNKJX8BGQ&t=4s>
[4] 國際普拉德-威利症候群組織新生兒普瑞德-威利症候群篩檢峰會上， 由副教授大衛·戈德勒對15新生兒進行普瑞德-威利症候群篩檢。請造訪：<https://www.youtube.com/watch?v=9esfE26uLrI>
