敗血症及敗血性休克(Sepsis-3) 之第三版國際共識定義將敗血症定義為「由宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙」。
敗血性休克被定義為「敗血症的一個子集，其中與單獨的敗血症相比，潛在的循環、細胞及代謝異常與更大的死亡風險相關」。敗血症是一種臨床診斷，因為沒有單一的診斷測試。生理和實驗室檢查異常都可能存在。敗血症-3消除了「嚴重敗血症」一詞，而是對「敗血性休克」及「敗血症」進行定義及分層，目的是促進對敗血症患者的早期辨識及更及時管理。敗血症表現為一系列的嚴重程度。儘管診斷可能存在不確定性，但任何敗血症患者可能快速且嚴重惡化，因此只要可能發生敗血症，就必須進行干預[1]。
全球疾病負擔研究 使用來自195個國家和地區的1.09億份死亡記錄和860萬份醫院記錄的資料來估計全球的敗血症負擔。它發現2017年有4900萬例敗血症病例和1100萬例死亡，是先前估計的兩倍，全球多達五分之一的死亡與敗血症有關。令人擔憂的是，如此之多的生命正因一種基本上可預防的病症而喪失。先前對澳洲敗血症負擔的估計主要是在加護病房治療者，估計病例數為18,000例，死亡人數為5,000例。 但是，全球疾病負擔研究估計現在更準確地描述了問題的規模，包括醫院外發生的敗血症，使澳洲病例數達到55,000，死亡人數達到8,700。
敗血症是一種時間緊迫的醫療緊急情況，在身體對感染的反應損害其自身的組織和器官時出現。如果不及早發現並及時治療，可能會導致休克、多個器官衰竭和死亡。敗血症影響各年齡段人士及具有廣泛臨床專長之患者，但尤其是年幼、年老、原住民及托雷斯海峽島民群體。然而，2016年的一項調查發現，60%的澳洲人沒有聽說過敗血症，只有14%的人能說出其中一種症狀，因此認識程度較低。需要採取協調一致的國家方法，解決院前和院內的辨識和治療，以解決敗血症導致的重大死亡和身障[2]。
降鈣素原在敗血症管理中的作用
藉由縮短診斷和治療決策的時間（即區分細菌感染與病毒感染以及非感染性病因與非感染性病因），可以改善重症感染和敗血症的臨床管理。此外，可藉由早期風險分層及提供預後資訊來改善定點照護決策（例如，提前出院或照護升級）。重複測量的生物標誌物也有助於監測患者是否根據患者的個人需求定製療法（抗生素管理）。在這種情況下，宿主反應和血液感染標誌物降鈣素原(PCT)的使用已得到很多關注，並且已經批准用於指導呼吸道感染和敗血症患者的抗微生物療法。PCT是一種降鈣素原的激素原，在健康個體中檢測不到。然而，PCT之產生因應於細菌感染而上調，並且在恢復期間可迅速減少。因此，PCT提供了重要的額外資訊，其能夠補充臨床及診斷引數。這繼而不僅對關於治療疑似感染或敗血症患者的決策具有重大影響，而且還可以影響抗生素治療過程的持續時間。PCT的使用在敗血症的管理中不斷發展，並且幾項干預性研究和系統綜述已經分析和總結了PCT指導的策略對抗生素使用和健康結果的影響。然而，關於PCT在敗血症情況下的最佳使用，尚未達成普遍共識。
在健康個體中，無法檢測到血清PCT，因為蛋白質在沒有全身性炎症的情況下不會釋放到血液中。然而，在由細菌感染引起之敗血症的情況下，PCT合成幾乎在全部組織中皆經誘導，因此在血液中可檢測到。PCT合成由細菌毒素(諸如內毒素及細胞激素，例如介白素(IL)-1β、介白素-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α)觸發。由於病毒感染期間釋放的細胞激素抑制TNF-α之產生，因此在大多數病毒感染中不會誘導PCT合成。此外，PCT具有廣泛的生物學範圍、細菌刺激後之誘導時間短及半衰期長。因此，PCT對於區分細菌發炎與病毒發炎具有良好的判別特性，且結果快速可用。PCT本身無法分離或檢測特定病原體，但PCT水準可用於估計嚴重細菌感染的可能性。
儘管經過數十年的研究努力，但仍然沒有敗血症特異性治療選項可用。早期診斷並區分非感染性病因，以便快速開始抗微生物治療和液體復甦，這對於成功治療及取得積極結果至關重要。然而，由於確定或疑似敗血症的臨床徵象可能是異質的，並且通常模稜兩可，因此其診斷及治療仍然具有挑戰性。迄今為止，尚無用於檢測由血流感染引起的敗血症的黃金標準。臨床疑似感染或敗血症患者使用常規診斷方法，諸如血培養和發炎性血液標誌物C反應蛋白(CRP)、白血球計數(WBC)]受到一些限制。使用血培養物鑑定病原體，可以提供有關微生物型別和對抗生素療法的敏感性的資訊。然而，僅一小部分所分析的培養物結果呈陽性，而在約40-90%的假定全身性感染的患者中，結果是沒有生長病原體的陰性血培養。此外，獲得結果的時間長限制了初始治療決策的制定，並且汙染導致所獲得結果的特異性欠佳。為了改善診斷檢查，應進行額外的檢查，以便及早可靠地診斷[3]。
IL-6及其在新生兒敗血症中的作用
新生兒敗血症佔全球所有身障調整生命年的0.97%，表明與大腸癌及直腸癌、氣喘或乳癌相比比例更高。新生兒敗血症之死亡率很高，為11%至19%2，且與腦損傷以及幼兒期不良的神經發育及生長結果相關。這些不良結果需要早期發現和快速干預。由於敗血症是對感染的全身性發炎反應，因此從血液中分離細菌被認為是黃金標準。由於極低出生體重之嬰兒（VLBW嬰兒，出生體重< 1500 gm）的可獲得血液量為約0.5-1 ml，低含量菌血症之百分比高且陽性血培養持續時間長，因此已經測試了若干引數在診斷新生兒敗血症中的準確性，包括降鈣素原、脂多醣結合蛋白、presepsin及介白素-6。
IL-6為參與免疫反應、造血及急性期反應之多功能細胞激素。因應於感染，IL-6增強IgM、IgG及IgA之產生以及輔助T細胞之增殖，從而在宿主防禦機制中發揮關鍵作用。暴露於細菌內毒素後，IL-6濃度在包括C反應蛋白(CRP)在內的急性期反應物之前升高。可在臍帶血或血清中測定IL-6，得到不同的診斷準確性。臍帶血IL-6對早期發作敗血症的靈敏度為87-100%。血清IL-6對早期發作敗血症之診斷的敏感度為75-85%且特異性為72.8-88%，對晚發敗血症之敏感度為80-93.8%且特異性為80-96%，從而優於CRP。在抗生素治療期間，血清IL-6濃度迅速下降至無法檢測到的值。IL-6的高靈敏度和陰性預測值使其與高特異性CRP結合成為診斷新生兒敗血症的合適候選藥物。
圖1：介白素-6及C反應蛋白及其在敗血症中隨時間推移的發展。在第1天(a)及第7天(b)後，經培養確認的敗血症中之血清介白素-6及C反應蛋白(CRP)。
如圖1所示，在DOL 1（生命第1天）培養確認的敗血症情況下，血清IL-6開始高度升高，而CRP需要48小時才能達到其峰值。基於血清IL-6的高準確性，我們得出結論，在DOL 1上確定的IL-6在先天性敗血症的診斷中非常有幫助。亦如圖1所示，在DOL 7後的培養物確認敗血症發作中，血清IL-6在CRP之前增加24至48小時。這使得血清IL-6成為在出生後第一週敗血症病例中最準確和第一個上升的實驗室引數。Tzialla等人報導細胞激素含量迅速變化，即使在急性期反應物之前亦如此。
基於血清IL-6之高準確度，尤其是極高陰性預測值，我們得出結論，血清IL-6在診斷新生兒及早產兒敗血症中非常有幫助。此外，IL-6在開始有效的抗生素治療後迅速下降，這允許快速監測抗生素治療並及時遞增或降級治療[4]。
結論
敗血症是一種危及生命的疾病，並且是入住ICU的最常見原因之一。早期診斷及適當管理對於降低敗血症之死亡率是必要的。然而，生理反應對感染的個體差異很大，且敗血症的徵象和症狀沒有特異性，使得早期診斷很困難。因此，已經研究了許多用於診斷敗血症的潛在生物標籤。這些分子主要參與對感染的先天免疫反應的初始發病機制，在許多情況下，它們顯示出預後價值以及診斷價值。敗血症的預後標誌物通常與敗血症引起的器官功能障礙有關，並且正在嘗試開發靶向這些預後生物標誌物的敗血症治療劑。此外，最近的技術進步已經導致開發新型生物標誌，諸如微生物組及非編碼RNA。已知腸道微生物群在免疫系統的發育和成熟以及針對病原體的保護中發揮重要作用。因此，腸道生態失調被認為是敗血症發展及進展的強大生物標誌。包括miRNA的非編碼RNA和長非編碼RNA以各種方式調節基因表現，但它們在敗血症發病機制中的功能和機制尚不完全清楚。
未來的臨床使用將需要進一步評估，包括這些新生物標誌在敗血症發病機制中的作用以及開發用於分析這些新生物標誌的最佳歸一化策略[5]。
參考文獻：
[1] 敗血症臨床照護標準2022
[2] 全球疾病負擔研究
[3] Gregoriano，C.等人(2020) 「降鈣素原在在敗血症管理中的應用角色」，胸腔疾病雜誌，12(S1)……doi：10.21037/jtd.2019.11.63。
[4] Kung，E.等人(2022) 「血清介白素-6用於培養證實5之新生兒敗血玉值」，Pediatric Research，93(7)，pp. 1969-1974。 doi：10.1038/s41390-022-02329-9。
[5] Kim，M.-H.及Choi，J.-H. (2020) 「敗血症生物標誌物的最新研究進展」，感染與化學治療，52(1)，第1頁。doi：10.3947/ic.2020.52.1.1。
本文最初刊登在 澳洲羅氏診斷
