隨著次世代定序(NGS)技術的不斷進步，世界各地的臨床遺傳學家及研究人員正在探索全外顯子組定序在罕見疾病診斷中的作用。在亞太地區，臺灣正成為將外顯子定序用於研究和臨床應用的領導者。
與單基因或組合測試相比，全外顯子組定序(WES)在提高罕見基因診斷診斷的速度和準確性方面具有廣闊的前景。藉由詢問整個外顯子組（基因體中編碼蛋白質的部分），WES增加了快速且明確地獲得診斷的機率。
針對罕見遺傳性疾病，快速、準確診斷的好處也越來越明顯。對於患者及其照護者而言，這可降低漫長診斷旅程所面臨的成本及情緒負擔，並且亦為挽救或改善生命的早期治療提供機會。對於醫療保健系統，越來越多的證據表明，透過定序實現快速診斷也可以減少醫療保健的總支出[1]。
為了探索臺灣如何使用WES，實驗室洞察最近與臺灣幾位頂尖的遺傳學家進行了交談。臺灣在臨床遺傳學研究和罕見疾病照護的許多方面都很出色。他們都表示強烈偏好WES而不是試劑盒測試，但指出仍有各種障礙限制一些患者獲得服務。
國立臺灣大學醫學院附設醫院(NTUH)是臺北市一家在兒科基因體醫學方面擁有豐富經驗的領先公立醫
院，正在擴大其使用WES的機構，提供定期且快速的外顯子定序。其設施包括進行研究並支援罕見疾病診斷的NGS實驗室（其亦擁有臺灣三大新生兒篩檢中心之一）。該醫院已進行約三千次WES檢測。
兒科臨床教授Ni-Chung Lee醫師表示，儘管多年來台大已發展出數種自己的基因疾病組合，但台大正在逐步淘汰一些基因疾病組合，轉而採用WES。Ni-Chung Lee醫師與Wuh Liang Hwu醫師、Yin-Hsiu Chienu醫師及該領域其他頂尖的台大研究者一同負責各種NGS計畫。
Lee表示：「在實驗室中，我們通常偏好進行外顯子定序，因為我們並不總是確定試劑盒訂單後所涵蓋的基因清單是否足夠全面，可以治癒這個病患。」「我們希望能透過一次檢測找出答案，但是決定要點什麼通常還是要由臨床醫師與病患協商後決定。」
除了常規的WES檢測外，Lee醫師和同事還為需要緊急症斷的兒童（例如因不明原因進入新生兒或兒科加護病房的兒童）開發了一種快速三外顯子組檢測。本檢測可提供大約一週的週轉時間（常規和非緊急病例有時需要接近2-3個月，以確保有足夠的時間進行判讀）。
自2016年以來，NTUH遺傳學團隊還開發了一種基於AI的變異體優先排序器，以促進從WES/WGS診斷罕見病。此工具在臺灣榮獲多項大獎[2]。
臺北榮民總醫院(
VGH)是臺北另一家在兒科基因體醫學領域享有盛譽的領先公立醫院，在管理成本及改善分析方面，同樣致力於研究及創新正推動外顯子定序的更多採用。
VGH兒科、基因諮詢中心及罕見疾病醫學研究中心主任Dau-Ming Niu醫師表示：「我們過去使用標靶組合，但現在我們完全放棄了針對全外顯子組或基因組的這種方法。」「成本對某些病患來說仍然是一個因素，但我們盡我們所能將負擔降至最低，並使這些檢測易於取得。」
Niu醫師身為國內頂尖的臨床研究人員，他說自己執行全外顯子組或基因體定序逾千次，這個過程包含從下單檢驗到提供檢驗結果，以及提供必要基因諮詢等一切。他說，當診斷清楚時，解釋結果相對容易，但在原因不確定的情況下，解釋結果會困難得多。
為改善資料解釋流程，VGH目前正與一家外部AI公司合作開發先進的生物資訊學平台。他們的願景是建立全面的「精準醫療輔助」，不僅支援複雜遺傳疾病的診斷，還包括藥物基因體學和載劑篩選等其他功能。
CGMHS的癲癇研究外顯
子定序研究臺灣數家私立醫院及診所亦參與外顯子定序研究。其中一個例子是長庚紀念醫院(CGMH)系統，這是一家在全國各地設有分支機構的大型醫院網路，與國家衛生研究院合作進行中計畫，對兩千名臺灣罕見病患者進行外顯子定序。
高雄長庚紀念醫院是位於南部高雄市的CGMH系統醫療中心，也是Epi25合作專案的招募中心，該專案是一個專注於癲癇的國際研究專案。據該醫院醫學研究部及基因體學與蛋白質體學核心實驗室教授兼主任Meng-Han Tsai醫師表示，在本研究及其他研究計畫中，已另有2000個外顯子被收集。
他反思道：「我們過去使用基因組合，價格較低，但最終我們意識到全外顯子組或基因體序列要好得多。」「超過400個基因可能會導致癲癇，且並非所有癲癇都有其遺傳基礎，因此我們需要大量資訊才能瞭解根本原因。」
Tsai醫師是著名的癲癇遺傳學專家，經常利用他的研究經費來支付病患的外顯子定序，因為成本仍然是許多自費市場的障礙。他還指出，許多臨床醫師在基因資料判讀方面訓練不足，很難找到支援分析過程的優秀生物資訊學家，但他認為情況正在改善。
臺灣外顯子定序的未來
由於臨床遺傳學家社群的奉獻精神，積極投入研究和臨床照護，臺灣在罕見疾病診斷領域有著悠久的卓越和創新歷史[3]。 隨著外顯子定序服務訂單量逐年成長，該國可能會繼續推動具有區域和全球影響的基因體醫學的進步。
然而，儘管已取得所有進展及潛力，臺灣公共部門對WES之報銷仍然有限。雖然許多在地醫院提供有競爭力的定價，且研究人員努力為定序服務爭取研究資金，但對於一些患者而言，成本仍然是一個關鍵障礙，尤其是來自資源匱乏家庭的患者。
與亞洲和世界其他國家不同，臺灣亦尚未推出任何重大研究來探索全外顯子組或基因體定序在新生兒篩檢中的作用。一些研究人員正在與衛生決策者積極合作，探索在地計畫的機會，但對此方法的成本效益和生物倫理的擔憂造成了阻礙。
好消息是臺灣擁有強大的醫療保健系統及穩健的自付醫療保健技術市場。此外，罕見病診斷的替代資金來源，例如透過臺灣罕見病基金會等非政府組織，也是可以取得的，但大多數專家同意這些來源不足以滿足臨床需求。
總體而言，相較於亞太地區的其他國家，臺灣在確保民眾獲得高品質的罕見病診斷方面做得非常出色。儘管目前取得WES的機會仍然不甚完美，但未來數年亦可望取得進一步進展。
這篇文章由羅氏診斷亞太區醫療保健參與負責人Will Greene撰寫，並共同主持強弓計畫，該計畫旨在透過教育內容和社群建設來推動新生兒篩檢和罕見疾病診斷的最佳實踐。請瀏覽我們的 新生兒篩查頁面 ，以瞭解更多有關此主題的文章和視訊。
本文的研究和撰寫得到了以下的支援：羅氏診斷亞太區業務經理Patrick Danoy(定序樣本前處理)、羅氏診斷台灣診斷價值分析師Alvin Hsiang和羅氏診斷台灣診斷價值主管Sasa Sha。
參考文獻：
[1] Dimmock，D.等人(2021) 「幼熊計畫：快速精準照護在5家加州兒童醫院中納入快速全基因體定序，證明可改善臨床療效並降低照護成本」，《美國人類遺傳學雜誌》，108(7)，第1231-1238頁。 doi：10.1016/j.ajhg.2021.05.008。
[2] AI_變異體優先排序器-智慧型變異體優先排序系統。國立臺灣大學醫學院附設醫院請造訪：https://www.ntuh.gov.tw/SH/News.action?q_type=A01&q_itemCode=13057&agroup=a
[3] Chien，Y.-H.及Hwu，W.-L. (2023) 「The modern face of newborn screening」，Pediatrics &； Neonatology，64. doi：10.1016/j.pedneo.2022.11.001。
