３つの代表的な染色体15q障害であるプラダー・ウィリー症候群（PWS）、アンジェルマン症候群およびDup15qを検査するための低コストな方法が登場したことで、複数の国の研究者が現在、新生児スクリーニング（NBS）パネルでの活用を評価しています。このアプローチの実用性、臨床的有用性および費用対効果に関するデータを得るための、さまざまな研究が現在進行しています。
米国や欧州、そしてオーストラリアやシンガポールのような資源の多いアジア太平洋諸国では、事実上すべての新生児が国家主導のプログラムの一部としてNBSを受けています。標準パネルは、新生児の生後1週以内に採取した乾燥血液スポットを用いて実施され、典型的には25を超える疾患を含み、その多くは先天性代謝異常です。近年、いくつかの国では、嚢胞性線維症、先天性心疾患、ポンペ病、脊髄性筋萎縮症（SMA）などの他の希少疾患も含めるように、パネルを拡大しています。
NBSパネルで日常的に対象となっている他の疾患と同様に、15q障害も生命予後を左右し、ときに生命を脅かす疾患であり、臨床診察だけでは早期に見つけることが難しい場合があります。それぞれはまれな疾患ではありますが、標準的なNBSパネルにすでに含まれている一部の超希少疾患よりは、むしろ頻度が高い疾患です。
新しい方法により、15qの障害に対するルーチンのNBSが
可能になりました。最近まで、15q障害は、筋緊張低下（または筋力低下や「だらんとした」筋肉）、哺乳困難、その他の発達遅延といった臨床症状に基づき、生後数週間から数か月のあいだに診断されていました。これらの症状に気づき、その臨床的意義を理解した臨床医は、通常、原因を特定するためにDNAメチル化検査を指示します。
15q障害に対する標準的なDNAメチル化検査には、費用が高いことに加え、指定された専門センター以外では利用が難しいような高度な専門知識を必要とするという問題があります。また、利用可能な新生児用の血液スポットの種類が限られていても、効果が確実に得られるわけではないため、採血を追加で行う必要があります。最後に、ルーチンのスクリーニングが行われない場合、臨床医や保護者が警告サインにすぐ気づかず、早期介入の機会を逃してしまう可能性もあります。
「PWSグローバルレジストリのデータによると、米国のPWS症例のおよそ20％が早期に検出されていないことが示唆されています」と、プラダー・ウィリ研究財団（FPWR）の研究ディレクターであるテレサ・ストロング博士は述べています。
オーストラリアのMurdoch Children’s Research Institute（MCRI）内のDiagnosis and Development Laboratory を率いる分子遺伝学者、デービッド・ゴドラー博士が開発した低コストの新しいメチル化検査は、こうした課題に対処し得る有望な手段となっています。メチル化特異的定量融解分析（MS-QMA）と呼ばれるこの検査は、当初は脆弱X症候群に用いられていましたが、2016年には3つの主要な15q障害を網羅できるように改良されました。
今年1月、ゴドラー博士らは、複数年にわたる検証試験の結果をJAMA Network Openに発表しました[1]。109例のPWS、48例のアンジェルマン症候群、9例のDup15q症候群の患者検体を用いたこの研究では、一般集団の約1万7,000人の乳児を対象に、15q障害のルーチンNBSでMS-QMA法と確認用ワークフローを用いることの実現可能性が示されました。この研究はまた、検査および確認ワークフローのコストと性能が、NBSプログラムに含まれている他の疾患とおおむね同程度であることも示しています。
現在、米国のRTI Internationalが主導する新たな研究では、新しい検査のエビデンスを収集するため、無料のNBSサービスを提供するプログラムであるEarly Check[2]を通じて、15q疾患検出におけるMS-QMAアプローチの評価が進められています。ノースカロライナ州で実施されているこのプログラムは、これまで脆弱X症候群やSMA検査の評価を行っており、現在は筋ジストロフィー検査の評価にも取り組んでいます。
ゴドラー博士によると、オーストラリアでは、新しい新生児スクリーニングアプローチの一環として、MS-QMAと確認用ゲノミックワークフローの臨床的有用性および経済的便益を検証するための集団規模スタディの計画も進行中です。
どのような機会と課題があるのでしょうか。
徴候や症状が現れる前に疾患の存在を特定することで、NBSプログラムは命を救い、転帰を劇的に改善し得る早期介入を可能にします。しかし、NBS検査を大規模に導入する際のコストや課題に加え、スクリーニングの代替となり得る他のアプローチも存在するため、最終的に公的パネルに組み込まれる疾患は比較的少数にとどまります。
国際プラダー・ウィリ症候群機構（IPWSO）でのNBSに関する最近のサミットで、フロリダ大学小児遺伝学・代謝学教授のDaniel Driscoll博士は、新しい検査が州の支援するパネルに追加されるのは、そうする十分な根拠がある場合に限られると述べています[3]。PWSについてDriscoll博士は、多くの患者で明らかな臨床徴候が認められるため、現時点では日常的なNBSが必ずしも必要とはいえない可能性があると指摘しています。また、他の15q疾患について導入する正当性が認められたとしても、ガイドラインが改訂されるまでには何年もかかる可能性があるとも述べています。
同じサミットでGodler博士は、特に医療従事者が15q疾患の存在を知らなかったり、それらを検査するためのツールを持たなかったりする低リソース環境では、いまだにPWSの多くの症例が見逃されていると指摘しています[4]。成長ホルモン治療による早期介入や、さまざまな行動療法はPWSの転帰を大きく改善し得るため、診断が遅れたり見逃されたりすると、十分とはいえない、時には悲劇的な結果につながるおそれがあります。
こうした見逃された症例は、15q疾患の集団有病率の推定値をゆがめ、問題の過小評価や、医療システムにおける資源配分の誤りにつながる可能性があります。「有病率の推定値には大きなばらつきがあります」とゴドラー博士は述べています。「多くの国で母親の出産年齢が変化しているため、有病率にも変化が生じており、それが症例数に影響している可能性もあります。」
「一親性ダイソミー〔PWSのサブタイプ〕のために影響を受けた子どもの割合は、10年前には約30％でしたが、現在はその約半分になっていることも分かっています」とゴドラー博士は付け加えています。「これは、NIPTのような代替ゲノム検査は、PWSやASの原因となる欠失の同定にほぼ限定されており、本来ならメチル化検査によって同定されるはずの多くの患者を見逃してしまうことを意味します。」
サミット参加者の何人かは、偽陽性結果や、それが親にもたらす不要な精神的負担について懸念を示しました。実際、第1段階のMS-QMA試験の陽性予測値（PPV）は、アンジェルマンで67％、PWSで33％、第15染色体インプリンティング障害の総合的な検出で44％でした。
しかしゴドラー博士は、MS-QMAで選別された少数のサンプルについて、同じ乾燥血液スポットから2回目のパンチで実施される確認用のゲノム検査とメチル化検査まで含めたワークフロー全体を考慮すると、絶対PPVは実際には100％に近いと強調しています。
それでもゴドラー博士は、15q障害に対するルーチンNBSの費用対効果を正しく評価するには、さらなるエビデンスが必要だと認識しています。診断の遅れや見逃しが差し迫った課題となっているうえ、15q障害を治療する新しい薬剤も開発が進んでいることを踏まえると、ルーチンNBSは、これらの疾患に苦しむ人々とその家族、そして医療制度全体の転帰を改善し得るゲームチェンジャーになり得ます。
この記事は、新生児スクリーニングと希少疾病診断に関するシリーズの最初の記事です。このシリーズの詳細については、[email protected]のヘルスケアエンゲージメントマネージャー、Will Greeneにお問い合わせください。参考文献：
[1] Godler DE, Ling L, Gamage D, et al.Feasibility of Screening for Chromosome 15 Imprinting Disorders in 16 579 Newborns by Using a Novel Genomic Workflow.JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141911. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41911
[2] FPWR, FAST, ASF, and Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant, Foundation for Prader-Willi Research入手先：
[3] NBSの 概要とPrader-Willi症候群及び他の15番染色体異常の新生児スクリーニングに関するサミットにおけるDaniel Driscoll教授によるPWSの簡単な考察、International Prader-Willi Syndrome Organization. 以下で閲覧可能です：
[4] プラダー・ウィリー症候群の新生児スクリーニング International Prader-Willi Syndrome Organisation 主催の「Prader-Willi症候群およびその他の15番染色体異常に関する新生児スクリーニング・サミット」における David Godler 准教授の講演。以下で閲覧可能です：
