第三回敗血症および敗血症性ショックの国際コンセンサス定義（Sepsis-3）は、敗血症を「感染に対する調節不全の宿主応答によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全」と定義しています。
敗血症性ショックは、「基礎にある循環異常、細胞異常および代謝異常が、敗血症単独よりも死亡リスクが高い敗血症のサブセット」として定義されます。 敗血症は、単一の診断検査がないため臨床診断となります。生理学的異常および検査異常の両方が存在し得ます。Sepsis-3は、「重症敗血症」という用語を排除し、代わりに「敗血症性ショック」および「敗血症」を定義・層別化し、敗血症患者のより早期の認識およびよりタイムリーな管理を容易にすることを目的としました。敗血症は重症度のスペクトルとして現れます。診断は不確かな可能性もあるが、敗血症を有するすべての患者において急速かつ重篤な悪化の可能性があるため、敗血症の可能性がある場合は常に介入が必要です[1]。
「Global Burden of Disease」の研究では、195の国と地域における1億900万件の死亡記録と860万件の病院記録のデータを用いて、世界中の敗血症の負担を推定しました。2017年には敗血症の症例が4,900万件、死亡例が1,100万件と、これまでの推定の2倍であり、世界中で敗血症に関連する死亡例は5例中1例に上ることが判明しました。多くの人が防ぐことができる状態で亡くなっていることが問題でした。オーストラリアにおける敗血症の負担に関する以前の推定値は、主に集中治療室で治療された症例を基にしており、症例数は18,000人、死亡者数は5,000人でした。 しかし、先述の「Global Burden of Disease」の研究による推定では、病院外で発生する敗血症を含め、オーストラリアでの症例数は55,000例、死亡者数は8,700例となり、問題の規模についてより正確な全体像が得られています。
敗血症は、感染に対する身体の応答が自身の組織および器官を損傷するときに発生する、時間的に重要な医学的緊急事態です。早期に発見されず迅速な治療が行われなければ、ショックや多臓器不全が生じ、死に至ることもあります。敗血症はあらゆる年齢層、幅広い臨床分野の患者に発生しますが、特に非常に若い人、非常に高齢の人、アボリジニやトレス海峡諸島民の発生が目立ちます。しかし、2016年の調査によると、オーストラリア人の60%が敗血症を聞いたことがなく、14%しか症状の1つを挙げることができなかったため、病気に対する意識は低い状況です。また、敗血症による重大な死亡と障害に対処するために、入院前と入院中の認識および治療に取り組む協調的な国家アプローチが必要です[2]。
敗血症の管理におけるプロカルシトニンの役割
重症感染症および敗血症を有する重症患者の臨床管理は、診断および処置の決定までの時間を短縮することによって改善できます（すなわち、細菌感染対真菌感染対非感染病因の区別）。さらに、早期リスク層別化および予後情報の提供により、医療現場の意思決定を改善できます（例：早期退院またはケアの漸増）。繰り返し測定するバイオマーカーはまた、患者の個々のニーズに合わせて治療を調整するためのモニタリングにも役立ちます（抗生物質の管理）。これに関連して、宿主応答および血液感染マーカーであるプロカルシトニン（PCT）の使用は多くの注目を集めており、呼吸器感染症および敗血症を有する患者における抗菌療法のガイダンスとして既に承認されています。 PCTは、健康な個体では検出できないカルシトニンの前駆体ホルモンです。しかし、PCTの産生は細菌感染に反応して亢進し、回復中に急速に低下する可能性があります。 したがって、PCTは重要な追加情報を提供し、臨床的パラメータおよび診断パラメータを補完することができます。これは、感染または敗血症が疑われる患者の治療に関する決定に大きな影響を及ぼすだけでなく、抗生物質治療コースの期間にも影響を及ぼす可能性があります。PCTの使用は敗血症の管理において進化しており、いくつかの介入研究とシステマティックレビューが、抗生物質の使用および健康アウトカムに対するPCTガイド付き戦略の効果を分析・要約しています。しかしながら、敗血症の状況におけるPCTの最適な使用に関する普遍的なコンセンサスはありません。
健康な個体では、タンパク質は全身性炎症が存在しない場合には血液中に放出されないため、血清PCTは検出できません。一方、細菌感染によって引き起こされる敗血症の場合、PCT合成は実質的にすべての組織で誘導され、したがって血液中で検出可能となります。PCT合成は、エンドトキシンおよびインターロイキン（IL）-1β、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの細菌毒素やサイトカインによって引き起こされます。TNF-αの産生を阻害するウイルス感染中に放出されるサイトカインのために、PCT合成はほとんどのウイルス感染では誘導されません。さらに、PCTは広い生物学的範囲、細菌刺激後の誘導までの時間が短いこと、半減期が長いことが特徴です。したがって、PCTは細菌性炎症とウイルス性炎症の区別において良好な識別特性を有し、迅速に利用可能な結果を提供します。PCT自体は特定の病原体を単離または検出することはできませんが、PCTのレベルは重度の細菌感染症の確率を推定するのに有用であり得ます。
数十年の研究努力にもかかわらず、利用可能な敗血症特異的治療選択肢は依然として存在しません。抗菌薬療法および輸液蘇生を迅速に開始するためには、非感染性の原因との早期診断および鑑別が、治療の成功と良好な転帰のために極めて重要です。一方、確定的または疑わしい敗血症の臨床徴候は不均一であり、多くの場合曖昧であるため、その診断および処置は依然として困難なままとなっています。 今日まで、血流感染症によって引き起こされる敗血症の検出のためのゴールドスタンダードは存在しません。感染または敗血症が臨床的に疑われる患者における血液培養および炎症性血液マーカー（C反応性タンパク質：CRP、白血球数：WBC）などの従来の診断アプローチの使用には、いくつかの制限があります。病原体の同定のための血液培養の使用は、微生物の種類および抗生物質治療に対する感受性に関する情報を提供することができます。しかしながら、分析された培養のごく一部のみが陽性結果を示し、全身感染が疑われた患者の約40～90%では、結果は増殖する病原体を示さない陰性血液培養となります。さらに、結果が出るまでの時間が長いと初期治療の意思決定が制限され、汚染によって得られた結果の特異性が最適以下になることがあります。診断ワークアップを改善するために、追加の検査は有用であり、早期の信頼できる診断を促進することができます[3]。
IL-6および新生児敗血症におけるその役割
新生児敗血症は、世界中で全障害調整生存年の0.97%を占め、結腸・直腸がん、喘息、乳がんよりも高い割合を示しています。新生児敗血症の死亡率は11～19%2と高く、脳損傷や幼児期における神経発達・成長の不良転帰と関連しています。これらの有害転帰を防ぐには、早期の発見と迅速な介入が必要です。敗血症は感染に対する全身性炎症反応であるため、血液からの細菌の単離がゴールドスタンダードと考えられています。しかし、超低出生体重児（VLBW児、出生体重<1500 g）では採取できる血液量が約0.5～1 mlと非常に少なく、低レベル菌血症の割合が高く、血液培養が陽性になるまで時間がかかることから、プロカルシトニン、リポ多糖結合タンパク質、プレセプシン、インターロイキン-6などのパラメータが、新生児敗血症の診断精度について検討されています。
IL-6は、免疫応答、造血、急性期反応に関与する多機能サイトカインです。感染に応答して、IL-6はIgM、IgG、IgA産生およびヘルパーT細胞の増殖を増強し、宿主防御機構において重要な役割を果たします。エンドトキシンへの曝露後、IL-6濃度はC反応性タンパク質（CRP）などの急性期反応物質に先立って上昇します。IL-6は臍帯血または血清中で測定され、診断精度が異なることがあります。臍帯血IL-6は、早期発症敗血症に対して87～100%の感度を示します。血清IL-6は、早発型敗血症の診断に対して75～85%の感度および72.8～88%の特異度を有し、遅発型敗血症に対して80～93.8%の感度および80～96%の特異度を示し、CRPを上回ります。抗生物質治療中、血清IL-6濃度は急速に検出不能な値に低下します。IL-6の高い感度および陰性的中率は、高特異度のCRPと組み合わせることで、新生児敗血症を診断するための有望な候補となります。
図1：敗血症におけるインターロイキン–6およびC反応性タンパク質とその経時的変化1日目（a）および7日目以降（b）の培養確認敗血症における血清インターロイキン–6およびC反応性タンパク質（CRP）。
図1に示すように、血清IL-6は出生1日目（DOL1）の培養確認敗血症で非常に早期から上昇しますが、CRPがピークに達するには約48時間を要します。血清IL-6の高い精度に基づき、DOL1で測定されたIL-6は先天性敗血症の診断に極めて有用であると結論されました。また図1に示すように、血清IL-6は、DOL7以降の培養確認敗血症のエピソードにおいて、CRPより24～48時間早く上昇します。これにより、血清IL-6は、生後1週間以降に発症する敗血症症例で最も早期に上昇する最も正確な検査室パラメータとなります。Tziallaらは、急性期反応物質に先立ってサイトカインレベルが急速に変化することを報告しました。
血清IL-6の精度は高く、とりわけ陰性的中率が非常に高いことから、血清IL-6は新生児や早産児の敗血症診断に有用であると考えられます。さらに、IL-6は効果的な抗生物質治療開始後に急速に低下し、抗生物質治療の迅速なモニタリングや、治療の適時な漸増・漸減を可能にします[4]。
結論
敗血症は生命を脅かす疾患であり、ICU入院患者の最も一般的な原因の1つです。敗血症の死亡率を低下させるには、早期診断および適切な管理が必要です。しかしながら、感染症に対する生理反応は個体差が大きく、また敗血症の徴候や症状も非特異的であるため、早期診断は困難です。したがって、敗血症の診断のための多くの潜在的なバイオマーカーが調査されています。これらの分子は主に感染に対する自然免疫応答の初期病態形成に関与し、多くの場合、予後的価値並びに診断的価値を示します。敗血症の予後マーカーは、敗血症による臓器機能不全に関与することが多く、これらの予後バイオマーカーを標的とする敗血症治療薬の開発が試みられています。さらに、技術の最近の進歩は、マイクロバイオームおよび非コードRNAなどの新しいタイプのバイオマーカーの開発をもたらしました。腸内微生物叢は、免疫系の発達と成熟、および病原体に対する保護において重要な役割を果たすことが知られています。したがって、腸内毒素症は、敗血症の発症および進行に関する強力なバイオマーカーであると考えられています。miRNAを含む非コードRNAおよび長い非コードRNAは、様々な方法で遺伝子発現を調節しますが、敗血症の病因におけるそれらの機能および機構は完全には理解されていません。
敗血症の発症機序におけるこれらの新しいバイオマーカーの役割、並びにこれらの新しいバイオマーカーを分析するための最適な正規化戦略の開発に関する更なる評価が、それらの将来の臨床使用のために必要とされるでしょう[5]。
参考文献：
[1]Sepsis Clinical Care Standard 2022
[2] Global Burden of Disease study
[3] Gregoriano, C.et al. (2020) ‘Role of procalcitonin use in the management of sepsis’, Journal of Thoracic Disease, 12(S1). doi:10.21037/jtd.2019.11.63.
[4] Küng, E.et al. (2022) ‘Cut-off values of serum interleukin-6 for culture-confirmed sepsis in neonates’, Pediatric Research, 93(7), pp. 1969–1974. doi:10.1038/s41390-022-02329-9.
[5] Kim, M.-H. and Choi, J.-H. (2020) ’An update on sepsis biomarkers’, Infection & Chemotherapy, 52(1), p. 1.doi:10.3947/ic.2020.52.1.1.
