세 가지 일반적인 염색체 15q 장애인 프래더-윌리 증후군 (PWS), 안젤만 증후군, Dup15q에 대해 검사하는 저렴한 방법의 출현으로 여러 국가의 연구자들은 현재 신생아 선별검사(NBS) 패널에서의 사용을 평가하고 있습니다. 이 접근법의 실용성, 임상적 유용성 및 비용 효율성에 대한 데이터를 제공할 다양한 연구가 현재 진행 중입니다.
미국과 유럽은 물론 호주와 싱가포르와 같은 자원이 풍부한 아시아 태평양 국가에서는 거의 모든 신생아가 국가 지원 프로그램의 일부로 NBS를 받습니다. 신생아의 생후 첫 주 내에 수집된 건조혈반으로 수행되는 표준 패널에는 일반적으로 25가지 이상의 상태가 포함되며, 대부분은 선천적 대사 오류입니다. 최근 몇 년 동안 일부 국가는 낭포성 섬유증, 선천성 심장병, 폼페병 및 척수성 근위축증(SMA)과 같은 다른 희귀 질환을 포함하도록 패널을 확장했습니다.
NBS 패널에서 일상적으로 다루어지는 다른 질환과 마찬가지로 15q 장애는 삶을 제한하고 잠재적으로 생명을 위협하며 때로는 임상 검사를 통해 조기에 발견하기 어렵습니다. 개별적으로는 희귀할 수 있지만 표준 NBS 패널에 이미 포함 된 초희귀 질환 중 일부보다 더 일반적입니다.
새로운 방법이 15q 장애에 대한 일상적인 NBS를 가능하게 합니다
최근까지 15q 장애는 일반적으로 근력 저하(또는 약하고 “느슨한” 근육 구조), 섭식 장애 및 기타 발달 지연을 포함하는 임상 증상을 기반으로 생후 초기 주 또는 몇 개월 내에 감지되었습니다. 이러한 증상을 알아차리고 잠재적인 중요성을 이해하는 임상의는 일반적으로 원인을 결정하기 위해 DNA 메틸화 테스트를 주문합니다.
15q 장애에 대한 표준 DNA 메틸화 검사 방법의 문제는 비용이 많이 들며, 지정된 우수 센터 밖에서는 이용할 수 없는 특별한 전문 지식이 필요할 수 있다는 것입니다. 또한 제한된 양의 신생아 혈반 물질에 대해 안정적인 결과를 보이지 않으므로 추가 채혈이 필요합니다. 마지막으로, 일상적인 선별검사가 없는 경우, 임상의와 부모가 경고 징후를 알아차리지 못하여 조기 개입의 기회를 잃을 수도 있습니다.
“PWS 글로벌 레지스트리의 데이터에 따르면 미국에서 PWS 사례의 약 20%가 조기에 발견되지 않는 것으로 나타났습니다”라고 연구 및 옹호 단체인 프래더 윌리 연구 재단(FPWR)의 연구 책임자인 Theresa Strong 박사는 말합니다.
호주 머독 아동연구소(MCRI)의 진단 및 개발 연구소를 이끄는 분자 유전학자 David Godler 박사가 개발한 새로운 저가의 메틸화 검사는 이러한 문제를 해결할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. Methylation Specific Quantitative Melt Analysis(MS-QMA)라고 불리며, 처음에는 Fragile X 증후군에 적용되었지만 2016년에 세 가지 주요 15q 장애를 포함하도록 수정되었습니다.
올해 1월, Godler 박사와 동료들은 JAMA Network Open에서 다년간의 검증 연구 결과를 발표했습니다 [1]. 109건의 프래더-윌리 증후군, 48건의 안젤만 증후군 및 9건의 Dup15q 환자 샘플을 사용하여 이 연구는 일반 모집단의 약 17,000명의 영아에서 MS-QMA 방법을 사용할 수 있고 15q 장애의 일상적인 NBS에 대한 확인 워크플로우를 입증했습니다. 이 연구는 또한 테스트의 비용과 성능 및 확인 워크플로가 NBS 프로그램에 포함된 다른 조건과 대략적으로 일치함을 보입니다.
이제 미국의 RTI International이 주도하는 새로운 연구에서 15q 질병 검출을 위한 MS-QMA 접근법은 새로운 검사에 대한 증거를 수집하기 위해 무료 NBS 서비스를 제공하는 프로그램인 Early Check [2]를 통해 평가되고 있습니다. 노스캐롤라이나 주에 위치한 이 프로그램은 이전에 유약 X 및 SMA 검사에 대한 평가를 실행했으며 현재 근이영양증 검사를 조사하고 있습니다.
Godler 박사에 따르면, 확장된 신생아 선별검사 접근법의 일환으로 MS-QMA의 임상적 유용성과 경제적 이점, 그리고 확증적 게놈 워크플로우를 조사하기 위한 인구 규모 연구 계획도 호주에서 진행 중입니다.
여기서 얻을 수 있는 기회와 도전은 무엇입니까?
징후와 증상이 명백해지기 전에 장애의 존재를 확인함으로써 NBS 프로그램은 생명을 구하고 결과를 극적으로 향상시킬 수있는 조기 개입을 가능하게 합니다. 그러나 대규모로 NBS 테스트를 구현하는 비용과 난점, 스크리닝에 대한 잠재적인 대체 접근 방식의 가용성, 상대적으로 작은 수의 증후군 검사로 인해 궁극적으로 주정부 지원 패널에 포함되기는 어렵습니다.
최근 국제 프래더 윌리 증후군 기구(IPWSO)에서 NBS에 관한 정상회담에서, 플로리다 대학의 소아 유전학 및 대사학과 교수인 Daniel Driscoll 박사는 새로운 테스트는 강력한 이유가 있는 경우에만 주정부 지원 패널에 추가된다고 말했습니다 [3]. 특히 PWS의 경우, 그는 많은 환자에서 명백한 임상 징후가 있으면 일상적인 NBS의 필요성이 사라질 수 있으며 다른 15q 질병에 대해 사례가 만들어질 수 있더라도 지침이 변경되는 데 몇 년이 걸릴 수 있다고 언급했습니다.
같은 정상회담에서 Godler 박사는 PWS의 많은 사례가 여전히 누락되어 있으며, 특히 보건 종사자가 15q 질병에 대해 알지 못하거나 테스트 할 수있는 도구가 부족한 환경에서 여전히 누락되고 있다고 지적했습니다 [4]. 성장 호르몬 치료와 다양한 행동 요법으로 조기 개입하면 PWS 결과에 큰 차이가 생길 수 있으므로 진단이 늦거나 누락되면 부족하거나 종종 비극적인 결과를 초래할 수 있습니다.
이러한 누락된 사례는 15q 질병에 대한 인구 유병률 추정치가 왜곡되어 문제를 과소평가하고 의료 시스템에서 자원을 잘못 할당할 수 있습니다. “유병률 추정치는 중구난방입니다”라고 Godler 박사는 말합니다. “많은 국가에서 산모의 나이가 변화하면서 우리는 또한 전체 숫자에 영향을 줄 수있는 유병률의 변화를 볼 수 있습니다.”
“우리는 또한 PWS가 PWS의 하위 유형인 단성 장애로 인해 영향을 받는 어린이의 비율이 10년 전 약 30% 정도 진단받을 때에 비해 이제는 약 절반이라는 것을 발견했습니다”라고 Godler 박사는 덧붙였습니다. “이는 NIPT와 같은 대체 게놈 테스트가 PWS 및 AS를 유발하는 결손을 식별하는 데 크게 제한되며 메틸화 테스트를 통해 식별할 수 있는 개인의 상당수를 놓칠 것임을 의미합니다.”
정상회담의 몇몇 참가자들은 위양성과 부모들에게 야기시킬 수 있는 불필요한 고통에 대해 우려를 표명했습니다. 실제로, 1차 MS-QMA 검사에 대한 양성 예측값(PPV)은 엥겔만의 경우 67%, PWS의 경우 33%, 15번 염색체 각인 장애의 통합 검출의 경우 44%로 측정되었습니다.
그러나 Godler 박사는 절대 PPV가 MS-QMA에 의해 최종 후보자 명단에 넣어진 적은 수의 샘플에 대해 동일한 혈액 부위에서 두 번째 채취로 수행할 수 있는 확인 유전체 및 메틸화 테스트를 포함하여 전체 워크플로를 고려하면 그 결과가 부모에게 반환되기 전에 실제로 100%에 가깝다고 강조했습니다.
그럼에도 불구하고 Godler 박사는 15q 장애에 대한 일상적인 NBS의 비용 대비 이점을 진정으로 평가하려면 더 많은 증거가 필요하다는 것을 인정합니다. 그러나 진단이 늦거나 누락될 가능성이 높고 15q 장애를 치료하기 위해 개발 중인 신약으로 인해 일상적인 NBS는 이러한 상태로 고통받는 개인뿐만 아니라 가족 및 건강 시스템의 결과를 개선하는 게임 체인저가 될 수 있습니다.
이 기사는 신생아 선별검사 및 희귀 질환 진단에 관한 시리즈 중 첫 번째 기사입니다. 이 시리즈에 대한 자세한 내용은 [email protected]의 Healthcare Engagement Manager(Asia Pacific)인 Will Greene에게 문의하십시오.
참고 문헌:
[1] Godler DE, Ling L, Gamage D, et al. Feasibility of Screening for Chromosome 15 Imprinting Disorders in 16 579 Newborns by Using a Novel Genomic Workflow. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141911. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.41911
[2] FPWR, FAST, ASF, and Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant, Foundation for Prader-Willi Research. 참조 사이트:
[3] Overview of NBS and a Brief Discussion of PWS by Professor Daniel Driscoll at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. 참조 사이트:
[4] Newborn Screening for Prader-Willi syndrome by Associate Professor David Godler at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. 참조 사이트:
