当前，对于小胖威利综合症（PWS）、天使综合症和Dup15q综合症这三大由15号染色体畸变引发的疾病，已经有了低成本的检测方法，因此许多国家的研究人员开始评估，可否将这些方法应用于新生儿15号染色体畸变疾病的筛查（NBS）中。目前正在进行的各类研究将对这一方法的实用性、临床效益和成本效益提供相关数据。 

在美国、欧洲，以及澳大利亚、新加坡等资源丰富的亚太国家，所有针对新生儿的NBS都是由国家出资检测。 这些国家会在新生儿出生后第一周内对其进行干血斑收集，并开展标准项目筛查。标准项目一般包含25种疾病的筛查，其中多数为先天性代谢错误疾病。 近年来，一些国家扩大了筛查范围，将囊性纤维化、先天性心脏病、庞贝病和脊髓性肌萎缩症（SMA）等罕见病也纳入标准筛查项目。 

与标准NBS包含的众多疾病相似，15号染色体畸变引发的疾病会影响甚至危及生命，有时也很难及早通过临床检查发现。 15号染色体畸变引发的疾病也是罕见病，但比NBS标准项目包含的其他超罕见疾病更为常见。 

新的检测方法有望将15号染色体畸变引发的疾病纳入NBS项目

最近，包括肌张力减退（也称肌肉组织软弱和“松软”）、喂养困难和其他发育迟缓等与15号染色体畸变相关的疾病可通过临床症状，在出生前几周或几个月内检出。在注意到这些症状并了解其潜在含义后，临床医师通常会通过DNA甲基化测试来确定其病因。 

采用标准DNA甲基化测试方法检测15号染色体畸变，费用非常高昂，且需要借助特殊的技术，而这些技术只有指定的研究中心才具备。此外，这种方法也无法通过已采集的有限新生儿血斑进行检测，需要进行额外抽血。因此，在缺少常规筛查的情况下，临床医生和家长容易忽视掉预警信号，从而失去早期干预的机会。 

“PWS全球登记处的数据表明大约有20%的PWS案例未能得到及早诊断。”小胖威利研究基金会（FPWR）主管Theresa Strong表示。 

由澳大利亚默克多儿童研究机构（MCRI）诊断和发育实验室分子遗传学家David Godler博士开发的全新低成本甲基化测试可用来应对这些挑战。这种方法被称作甲基化特异性定量溶解分析（MS-QMA），最初被应用于脆性X综合症的检测，2016年进行改进后可用于治疗15号染色体畸变引发的三种主要疾病。 

今年1月，Godler博士及其同事在JAMA Network Open发布了他们多年的研究成果。该研究对109位PWS患者、48位天使综合症、9位Dup15q综合症患者的样本进行研究，证明了MS-QMA方法的可行性，并通过对大约17,000普通新生儿进行15号染色体畸变检测来确定将这类疾病筛查列入常规NBS的可行流程。该研究还表明，15号染色体畸变引发的疾病进行测试的成本和性能，以及验证工作流程与NBS项目包含的其他疾病大致相同。 

现在，RTI国际在美国主导的一项最新研究通过Early Check项目对15号染色体畸变检测进行MS-QMA方法应用进行了评估，Early Check可提供免费 NBS服务，为新的疾病检测收集支持证据。该项目在北卡罗莱州推出，此前用于脆性X综合症和SMA测试评估，目前正用于对肌营养不良的调查。 

根据Godler博士的说法，澳大利亚目前也在规划人口规模研究，以测试MS-QMA的临床应用和经济效益，并确定将基因流程纳入新生儿筛查的扩展方法中。 

机遇和挑战

NBS项目可在出现明显的体征和症状之前识别出疾病，并进行及早干预，以显著提升治疗效果，挽救患儿生命。然而，由于大规模进行NBS测试的成本和挑战较大，并且存在多种潜在的替代筛选方案，各国都只对个别疾病进行筛查。 

在国际威利小胖综合症组织（IPWSO）举办的NBS峰会中，佛罗里达大学儿童遗传学和新陈代谢系教授Daniel Driscoll博士表示，如果理由充分，那么新的测试就可以纳入国家的标准筛查项目。他还特别指出，许多PWS患儿的临床症状特别明显，可能无需纳入常规的NBS检查，而其他因15号染色体畸变引发的疾病要纳入NBS可能需要数年时间。 

在该峰会中，Godler博士指出，在一些经济不发达的地区，因为医护工作者对于15号染色体畸变引发的疾病不了解，或缺乏相应的测试工具，很多PWS患者无法被确诊。而通过生长激素治疗和各类行为疗法进行早期干预，可明显改善PWS患者状况。因此，延迟诊断或漏诊会严重影响这类患者的治疗效果，给患者的一生都带来悲剧。 

这些漏诊的患者导致对15号染色体畸变疾病的患病率统计出现偏差，让国家缺乏对于这类疾病的重视，从而导致医疗系统资源分配不足。“患病率统计无处不在。”Godler博士表示。“许多国家孕产妇年龄的变化也会影响这一疾病的患病率。”

“我们还发现，由于单亲二体性（PWS的一种亚型）而受PWS影响的儿童比例10年前还是30%左右，而现在这一数字已经减半。 ”Godler博士补充道。“这意味着，像NIPT这样的替代性基因测试很大程度上仅局限于识别因染色体缺失引发的PWS和AS，而很多原本可以通过甲基化测试识别出的受影响个体，全都遭遇了漏诊的情况。” 

一些参加峰会的专家则对测试的假阳性以及随之带来的麻烦表示担忧。事实上，第一代MS-QMA测试检测出的阳性预测值（PPV）分别为天使综合症67%、PWS33%、15号染色体畸变疾病联合检测44%。 

但是，Godler博士强调，如果将整个流程考虑在内的话，PPV的准确率接近100%，其中包括对经过MS-QMA筛查的少量样本中的相同血斑进行基因组确认和甲基化测试。 

即便如此，Godler博士认为还需要更多的证据来进行评估，以确定将15号染色体畸变疾病列入常规NBS的成本效益。尽管存在延迟诊断和漏诊等情况，但很多针对15号染色体畸变疾病的特效新药也在不断问世。如能将其列入常规NBS项目，则有望改善患儿及其家庭的状况，也可减轻医疗系统的压力。 
 

This article is the first in a series on newborn screening and rare disease diagnostics. For more information about this series, please contact Will Greene, Healthcare Engagement Manager (Asia Pacific) at [email protected]. 

References:

[1] Godler DE, Ling L, Gamage D, et al. Feasibility of Screening for Chromosome 15 Imprinting Disorders in 16 579 Newborns by Using a Novel Genomic Workflow. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141911. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41911

[2] FPWR, FAST, ASF, and Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant, Foundation for Prader-Willi Research Available at: <https://www.fpwr.org/blog/fast-asf-dup15q-and-fpwr-unite-to-fund-newborn-screening-grant>

[3] Overview of NBS and a Brief Discussion of PWS by Professor Daniel Driscoll at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Available at: <https://www.youtube.com/watch?v=dlKNKJX8BGQ&t=4s>

[4]  Newborn Screening for Prader-Willi syndrome by Associate Professor David Godler at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. Available at: <https://www.youtube.com/watch?v=9esfE26uLrI>