随着低成本检测三种常见15号染色体q区段疾病——普拉德-威利综合征(PWS)、天使综合征和Dup15q——方法的出现，多国研究者正评估将其纳入新生儿筛查(NBS)项目。目前多项研究正在进行，将为该方法的可行性、临床效用和成本效益提供数据支撑。
在美国、欧洲以及澳大利亚、新加坡等高资源亚太国家，几乎所有新生儿都会接受政府资助的新生儿筛查。标准筛查项目通过对新生儿出生一周内采集的干血斑进行检测，通常涵盖25种以上疾病，其中多为先天性代谢缺陷。近年来部分国家已扩大筛查范围，新增囊性纤维化、先天性心脏病、庞贝氏症和脊髓性肌萎缩症(SMA)等罕见病。
与常规新生儿筛查覆盖的其他疾病类似，15q区段疾病会缩短预期寿命、具有潜在致命性，且临床检查往往难以早期发现。虽然单个病种罕见，但其总体发病率已超过现有标准筛查中包含的某些超罕见疾病。
新方法使15q疾病常规筛查成为可能。
此前这类疾病通常在出生数周或数月后，通过肌张力低下（”松软”肌肉状态）、喂养困难等发育迟缓症状被发现。临床医生若注意到这些症状并理解其潜在意义，通常会要求进行DNA甲基化检测以确定病因。
针对15q疾病的传统DNA甲基化检测方法存在成本高昂问题，且需要专业机构外的特殊技术支持。这些方法对新生儿有限的血斑样本检测可靠性不足，往往需要额外采血。最后，缺乏常规筛查时，临床医生和家长可能忽视预警信号，错失早期干预良机。
普瑞德-威利综合征研究基金会(FPWR)科研主任Theresa Strong博士指出：“PWS全球注册数据显示，美国约20%病例未能早期确诊。”
澳大利亚默多克儿童研究所(MCRI)的David Godler博士开发的新型低成本甲基化检测，有望解决这些难题。 该技术名为甲基化特异性定量熔解分析(MS-QMA)，最初用于脆性X综合征，2016年改良后覆盖三大15q疾病。
今年1月，Godler博士团队在《JAMA网络开放》发表了多年验证研究结果[1]。研究采用109例PWS、48例天使综合征和9例Dup15q样本，证实MS-QMA方法及验证流程可用于17,000名普通新生儿15q疾病筛查。研究显示该检测成本与性能符合新生儿筛查项目标准。
目前美国RTI国际主导的新研究中，通过提供免费筛查的“早期检测”计划[2]，正评估MS-QMA的15q疾病检测效果。这个北卡罗来纳州项目此前评估过脆性X和SMA检测，现正研究肌营养不良症筛查。
Godler博士表示，澳大利亚正规划人群规模研究，评估MS-QMA及基因组验证流程在扩展新生儿筛查中的临床效用与经济价值。
机遇与挑战何在？
新生儿筛查能在症状显现前发现疾病，通过早期干预显著改善预后。但由于大规模筛查的成本挑战及替代方案的存在，最终能纳入政府资助项目的病种有限。
在国际普拉德 – 威利综合征组织（IPWSO）近期举办的新生儿筛查（NBS）峰会上，佛罗里达大学儿科遗传学与代谢病学系教授Daniel Driscoll博士表示，仅当存在充分理由时，新的检测项目才会被纳入政府资助的筛查项目清单 [3]。 他指出PWS患者常有明显体征，可能无需常规筛查；即便其他15q疾病符合条件，指南更新仍需数年。
Godler博士在同一峰会指出，资源匮乏地区仍易漏诊PWS，因医务人员缺乏认知和检测工具[4]。生长激素治疗和行为干预对PWS预后至关重要，延迟诊断可能导致不良后果。
这些漏诊病例可能导致15q疾病人群患病率评估出现偏差，从而低估问题严重性并造成医疗系统资源分配不当。“现有患病率评估数据差异巨大，”Godler博士表示。“随着多国产妇年龄结构变化，我们可能正面临患病率波动，这将直接影响统计数字。”
Godler博士补充道：“我们还发现由单亲二倍体[PWS亚型]导致的PWS患儿比例目前约占半数，而十年前这一比例仅为30%。”“这意味着NIPT等替代性基因组检测主要局限于识别导致PWS和AS的缺失突变，会漏检大量需要通过甲基化检测才能确诊的病例。”
峰会多位与会者对假阳性结果及其可能给父母带来的不必要痛苦表示担忧。实际数据显示，MS-QMA初筛检测的阳性预测值（PPV）为：Angelman综合征67%、PWS 33%、15号染色体印记障碍综合检出率44%。
但Godler博士强调，若考虑包括验证性基因组和甲基化检测在内的全流程（可对MS-QMA初筛的少量样本用同一血斑进行二次检测，且在结果反馈父母前完成），绝对PPV实际接近100%。
尽管如此，Godler博士承认需要更多证据来准确评估15q疾病常规新生儿筛查的性价比。但考虑到延误诊断或漏诊的潜在风险，以及治疗15q疾病的新药研发进展，常规新生儿筛查或将成为改善患者预后、减轻家庭负担和优化医疗体系资源配置的关键突破。
本文是新生儿筛查与罕见病诊断系列专题的开篇之作。如需了解本系列更多信息，请联系亚太区医疗合作经理Will Greene，邮箱[email protected]。
参考文献：
[1] Godler DE, Ling L, Gamage D, et al. Feasibility of Screening for Chromosome 15 Imprinting Disorders in 16 579 Newborns by Using a Novel Genomic Workflow. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2141911. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.41911
[2] FPWR, FAST, ASF, and Duq15q Unite to Fund Newborn Screening Grant, Foundation for Prader-Willi Research 详见：
[3] Overview of NBS and a Brief Discussion of PWS by Professor Daniel Driscoll at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. 详见：
[4] Newborn Screening for Prader-Willi syndrome by Associate Professor David Godler at the Summit on Newborn screening for Prader-Willi syndrome and other chromosome 15 abnormalities, International Prader-Willi Syndrome Organisation. 详见：
