次世代シーケンス解析（NGS）により発展するシンガポールの精密腫瘍学

はじめに – シンガポールにおけるNGSと精密腫瘍学

本記事は、シンガポールにおける精密腫瘍学を推進するための、NGSおよびデジタルツールの活用に関する一連のケーススタディの一部です。記事の末尾までスクロールすると、全リストをご覧いただけます。過去半世紀にわたり、遺伝子および分子変化の研究は、単一遺伝子断片を対象としたサンガーシーケンシングから、全ゲノムを扱う次世代シーケンス解析（NGS）へと進化してきました。NGSが特に魅力的なのは、わずか1回の検査で数十万の遺伝子変異やバリアントに関する情報を得られる点にあります。この前例のないレベルの遺伝情報は、精密腫瘍学および個別化医療を推進するうえで大きく貢献しています。しかし、NGSとは正確にはどのような技術であり、現在のアジアの精密腫瘍学ではどのように活用されているのでしょうか。Lab Insightsチームは最近、NGSの導入がようやく定着し始めた地域におけるその可能性をより深く理解するため、National University of Singapore医学部およびNational University Cancer Institute, Singapore（NCIS） の腫瘍内科コンサルタントであるDr David Tanに取材しました。NGSとは、数百万のDNAおよびRNA配列を同時に読み取ることができるハイスループットシーケンシング技術の総称です。腫瘍学においてNGSは、患者個々の腫瘍ゲノムおよびトランスクリプトームプロファイルに関する重要な遺伝的証拠と情報を提供します。これは、組織検体と血液検体の双方に適用でき、あらゆるがん診療ツールキットの中核要素とみなされるべき技術です。DNAベースのNGSは、DNAの断片化に始まり、続いて断片を増幅してライブラリを作製し、そのライブラリを複数の同時シーケンシングサイクルにかけて解析を行います。大量の生データが生成され、分析され、参照ヒトゲノムと比較されることで、バリアントまたは変異が同定されます。従来のサンガーシーケンシングとは異なり、初期のNGS技術は大きなDNA配列を迅速に読み取ることができましたが、解釈が難しいデータを生成する傾向がありました。より新しく高感度なNGSシステムは、こうした課題を改善し、全ゲノムまたはトランスクリプトームを網羅しながら、稀な遺伝的変異や一塩基多型（SNP）も検出できるようになっています。NGSは、単一変異またはホットスポット検査では標的となる変異が示されない場合、または逐次的な単一バイオマーカー検査に利用できる腫瘍材料が不十分な場合など、さまざまな状況で価値があることが示されています。1回の検査で多数の遺伝子を評価できるため、臨床医は患者特異的なものを含む治療的介入の可能性について、より広範な診断的洞察を得ることができます。がんゲノムから得られるNGSデータを利用可能な治療法と照合することにより、すでに複数のがん種で患者の予後改善が確認されています。例えば肺がんでは、EGFR-TKI[1] やALK阻害剤[2]など、さまざまな標的療法の使用と治療効果が促進されています。進行がん患者に対し、変異に適合した治療を行った場合、適合しない治療と比較して全奏効率が高く、治療失敗までの期間も長くなりました[3]。また、コピー数増幅（例：HER2）やタンパク質発現（ER/PR/HER2発現）など、特定の分子異常に基づく治療のマッチングも、患者転帰の改善につながっています。精密腫瘍学の分野では急速な進歩が見られる一方で、多くのNGSシーケンス腫瘍には、現在利用可能な治療または臨床試験に適合しない病原性変異が依然として存在します。 しかし、NGSは腫瘍に存在するより包括的ながん変異や異常を捉えることができ、深く持続的な反応が期待される標的薬の適応候補となり得る症例を明らかにすることができます。また、新規治療アプローチや臨床試験から利益を得る可能性のある患者を同定する助けにもなります。

シンガポールでのNGSに関するDr Tanの経験

Dr Tanは、現在彼の診療下にある転移性明細胞子宮内膜がん患者の例を挙げています。このがん種は一般的に化学療法に非常に強い耐性を示すため、初回治療から3か月後には再発が認められました。NGS解析により、この患者の腫瘍に毛細血管拡張性運動失調症に関連する突然変異が見つかり、1年半以上にわたって疾患をコントロールできている阻害剤の臨床試験に参加することが可能となりました。従来治療を受けている同様の患者では、無増悪生存期間が通常6か月未満であることを踏まえると、この反応は特筆すべきものです。患者が固有の表現型および遺伝子型を示すようになるにつれ、診断時にプロファイリングを実施する必要性が高まっています。Dr Tanは、医師が治療戦略においてこうした不均一性を把握しなければ、正確な治療を提供することはできないと理解しています。例えば、卵巣がんにおける相同組換え不全（HRD）の存在は、PARP阻害剤による治療を患者にとって非常に効果的なものにする可能性があります。そして、HRDに特有の特徴は、包括的なゲノムプロファイリングによってのみ腫瘍ゲノムから同定することができます。Dr Tanは次のように述べています。「再発・難治性がんとは別に、肺がんや卵巣がんなど、包括的なゲノムプロファイリングの結果が治療的層別化にとって重要となる疾患の一次治療の状況において、 NGSの重要性が高まっていることが認識されています。」アジアでのNGSの早期導入者として、NCISの薬物開発チームは、適格な患者へ無償でシーケンシングを提供するために、初期段階の臨床試験ユニットであるNCIS Developmental Therapeutics Unit（DTU） を設立しました。さらにNCISは2014年にIntegrated Molecular Profiling of Cancers（IMAC）プログラムを開始し、当初は50遺伝子を対象としたパネルでしたが、現在では324遺伝子を対象とする規模に成長しています。

NCISの分子腫瘍症例

多くのNGS研究が臨床的有効性を示すことに成功しているため、ゲノミクスの専門知識を持たない医師でも分子腫瘍症例（MTB）に参加する必要があります。MTBでは、解釈が困難な場合がある現実世界の患者NGSレポートが、複数の臨床および科学領域の専門家によって積極的に査読されます。MTBは通常、以下のようなメンバーで構成されます。利用可能な標的治療および臨床試験の選択肢、ならびに患者特有の要因に精通した腫瘍内科医 、分子解析に関する専門知識を持つ分子病理学者、同定された体細胞変異が生殖細胞系列に与える影響について情報提供ができるがん遺伝学者またMTBは、ゲノムデータ、シーケンシング技術、シーケンシング適合療法に関する理解を深めるための医師教育にとって、理想的なフォーラムでもあります。NCISでは、毎週、NCIS Developmental Therapeutics Unit（DTU）によってMTBが開催され、分子プロファイリングデータがレビューされています。NCIS DTUチームは、腫瘍部位特異的な専門家および初期段階の薬物開発専門家で構成されています。MTBは、変異と臨床試験に登録すべき患者の特定に役立つだけでなく、試験が適切であると判断できない場合でも、NGSデータを活用して代替の標的薬剤の選択肢を検討する上で有用です。MTB内では、各患者の固有の突然変異プロファイルを基に治療計画を決定します。Dr Tanは次のように述べています。「すべてのがんは、各患者の腫瘍に存在する突然変異プロファイルの多様性によって、実質的に稀な疾患といえます。この突然変異データは、民族に依存しない方法でバイオマーカー主導の薬物開発を促進し、これはアジアにおいて特に重要です。」こうしたゲノムプロファイリングの取り組みを始めたばかりの国々にとっては、正確な治療が可能な患者への治療提供を促進しながら、精度向上やインフラ・専門技術にかかるコスト削減を実現するためのパートナーシップの重要性と価値が強調されています。最近の報告[4]は、 NGSベースの診断法を臨床で活用する際の課題を克服するための具体的なアプローチを求める人に推奨されています。精密腫瘍学および薬物開発は、がん患者のより良い転帰の実現に向けて引き続き主導的な役割を果たしています。医療イノベーションがプロテオミクスやゲノミクスなどのマルチオミクス解析や液体生検の発展を後押しすることで、腫瘍のNGSベースプロファイリングに対する臨床的需要は今後さらに高まる可能性があります。したがって、精密医療および標的療法を適切に活用できるエコシステムを構築することは、がん医療に関わるすべての利害関係者にとっての責務といえます。この点においてMTBは、がんにおける精密治療の可能性を実現するためにNGSデータの力を活用しつつ、重要な患者ケアの課題に対処するための理想的な環境であると言えます。 がん治療における次世代シーケンス解析、分子腫瘍症例、そして臨床意思決定支援ツールの進化する役割について詳しくは、以下の他のケーススタディもご覧ください。 

• 韓国におけるNGSおよび精密腫瘍学の視点：Prof Kim Jee-Hyun
• 香港におけるNGSおよび精密腫瘍学の視点：Dr Lam Tai-Chung
• インドにおけるNGSおよび精密腫瘍学の視点：Dr Amit Rauthan
• オーストラリアにおけるNGSおよび精密腫瘍学の視点：rof Peter GibbsよびProf Svetlana Cherepanoff
• 台湾におけるNGSおよび精密腫瘍学の視点：Dr Jan-Gowth ChangおよびDr Jason CH Hsieh

参考文献: