차세대 염기 서열 결정(Next-Generation Sequencing, NGS)으로 싱가포르의 정밀 종양학을 이끌다

소개 – NGS와 싱가포르의 정밀 종양학

이 글은 싱가포르에서 정밀 종양학의 동력이 되는 NGS 및 디지털 도구 활용에 관한 일련의 사례 연구 중 일부입니다. 전체 목록은 글 하단에서 확인할 수 있습니다. 지난 반세기 동안 단일 유전자 단편을 대상으로 한 Sanger 염기 서열 분석은 전체 유전체를 분석하는 차세대 염기 서열 결정(NGS)으로 대체되면서 유전자 및 분자 변이에 관한 연구가 혁신적으로 발전했습니다. NGS가 매력적인 이유는 단 한 번의 검사로 수십만 건의 유전자 돌연변이와 변이체에 대한 정보를 얻을 수 있기 때문입니다. 이러한 전례 없는 수준의 유전 정보는 정밀 종양학과 개인 맞춤형 의료를 발전시키는 데 도움이 되었습니다. 그러나 NGS란 정확히 무엇이며, 오늘날 아시아에서 정밀 종양학을 위해 어떻게 활용되고 있을까요? 최근 Lab Insights 팀은 NGS 도입을 이제 막 시작한 지역에서의 NGS의 잠재력에 대해 더 깊이 이해하기 위해 National University of Singapore 의학부 및 싱가포르 National University Cancer Institute(NCIS)의 종양학 컨설턴트인 Dr David Tan과 인터뷰를 진행했습니다. NGS는 수백만 개의 DNA 및 RNA 염기 서열을 동시에 판독할 수 있는 대량 염기 서열 분석 기술의 범위를 의미합니다. 종양학에서 NGS는 각 환자의 종양 유전체와 전사체 프로파일에 대한 핵심적인 유전적 증거와 정보를 제공합니다. 이 기술은 조직 검체와 혈액 검체 모두에 적용할 수 있으며, 모든 암 의학 도구 세트의 핵심 구성 요소로 고려되어야 합니다. DNA 기반 NGS는 DNA를 단편화하는 과정으로 시작하여, 이 단편을 증폭시켜 여러 번의 동시 염기 서열 분석 주기를 거치는 라이브러리를 생성합니다. 변이체나 돌연변이를 확인하기 위해 대량의 원시 데이터가 생성되어 분석되고 기준 인간 유전체와 비교됩니다. 기존의 Sanger 염기 서열 분석과 달리, 초기의 NGS 기술은 더 긴 DNA 서열을 빠르게 판독할 수 있었지만 해석하기 어려운 데이터를 생성했습니다. 더 새롭고 민감한 NGS 시스템은 이러한 문제를 개선했으며, 이제 전체 유전체나 전사체를 분석하면서 희귀 유전자 변이와 단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)도 검출할 수 있습니다. NGS는 단일 돌연변이 또는 핫스팟 검사가 표적화 가능한 돌연변이를 보여 주지 못하거나, 연속적인 단일 바이오마커 검사를 수행하기에는 종양 조직이 충분하지 않을 때 등 다양한 상황에서 유용하다는 것이 입증되었습니다. 단일 검사에서 여러 유전자를 분석할 수 있어 임상의는 개별 환자에게 특화된 치료 가능성을 포함해 잠재적 치료 개입에 대한 더 폭넓은 진단적 통찰을 얻을 수 있습니다. 암 유전체의 NGS 데이터를 이용 가능한 치료법과 매칭하는 것은 이미 일부 암에서 긍정적인 환자 치료 결과로 이어지고 있습니다. 예를 들어 폐암의 경우, EGFR TKI[1]나 ALK 억제제[2]와 같은 다양한 표적 치료의 사용을 용이하게 하고 효과를 높이는 데 도움이 됩니다. 진행성 암 환자에게 돌연변이에 맞춘 치료를 제공했을 때, 그렇지 않은 환자보다 더 오래 생존하고 전체적인 반응률도 높았으며 치료 실패까지의 시간도 길었습니다[3]. 복제 수 증폭(예: HER2)이나 단백질 발현(ER/PR/HER2 발현) 등 특정 분자 이상에 대한 매칭 역시 환자 치료 결과를 개선시킨 바 있습니다. 정밀 종양학 분야에서 빠른 발전이 이루어지고 있음에도 NGS로 염기 서열이 분석된 많은 종양은 여전히 현재 이용 가능한 치료법이나 임상 시험과 매칭되지 않는 병원성 돌연변이를 가지고 있습니다. 그러나 NGS를 통해 깊고 지속적인 반응을 보이는 표적 치료제와 관련된 치료 가능한 암의 돌연변이와 종양 내 이상 현상을 더 포괄적으로 포착할 수 있으며, 새로운 치료 접근법이나 임상 시험으로부터 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별할 수 있습니다.

싱가포르에서 Dr Tan의 NGS 경험

Dr Tan은 현재 진료 중인 전이성 자궁 내막 투명 세포암 환자의 사례를 인용했습니다. 이러한 암은 일반적으로 화학 요법에 대한 내성이 크므로 초기 치료 반응 후 3개월 만에 재발했습니다. NGS 결과, 이 환자의 종양에서 모세 혈관 확장성 운동 실조 돌연변이가 발견되어 억제제의 임상 시험에 참여할 수 있었고, 그 결과 1년 반 이상 질병이 억제되는 긍정적인 반응을 보였습니다. 기존 치료법을 사용한 유사한 환자들은 일반적으로 6개월 미만의 훨씬 짧은 무진행 생존 기간을 경험했을 것입니다. 진단 시점에서의 프로파일링 또한 필요하게 되었는데, 이는 환자들이 독특한 표현형과 유전형을 보이기 때문입니다. Dr Tan은 의사들이 치료 전략에 이러한 이질성을 반영하지 않으면 정밀 치료를 제공할 수 없다는 점을 잘 이해하고 있습니다. 예를 들어, 난소암에서 상동 재조합 결핍(Homologous Recombination Deficiency, HRD)이 존재하는 경우 PARP 억제제를 사용한 치료가 환자에게 매우 효과적일 수 있으며, HRD의 특정한 특징을 종양 유전체에서 식별할 수 있는 방법은 포괄적인 유전체 프로파일링뿐입니다. Dr Tan은 “재발성/불응성 암 외에도, 폐암과 난소암 같은 특정 질환에서는 이제 일차 진료 환경에서 NGS의 중요성이 점점 커지고 있으며, 포괄적 유전체 프로파일링 결과가 치료 계층화를 결정하는 데 핵심적인 역할을 하게 될 것이라는 점을 인식하고 있습니다.”라고 말했습니다. 아시아에서 NGS를 일찍 도입한 기관 중 하나로서, NCIS의 신약 개발팀은 적격한 환자에게 무료로 염기 서열 분석을 제공하기 위해 초기 임상 시험 부서인 NCIS Developmental Therapeutics Unit(DTU)을 설립했습니다. 또한 NCIS는 2014년에 Integrated Molecular Profiling of Cancers(IMAC) 프로그램을 시작했으며, 당시 50개의 유전자 표적 패널에서 현재는 324개 유전자로 확장되었습니다.

NCIS 분자 종양 위원회

여러 NGS 연구에서 임상적 효능이 성공적으로 입증됨에 따라, 유전체학 전문 지식이 많지 않은 의사도 분자 종양 위원회(MTB)에 참가해야 합니다. MTB에서는 해석하기 어려울 수 있는 실제 환자의 NGS 보고서를 다양한 임상 및 과학 분야의 전문가들이 함께 적극적으로 검토합니다. MTB에는 일반적으로 이용 가능한 표적 치료 및 임상 시험 옵션과 환자의 특정 요인에 익숙한 종양 전문의 한 명 이상, 분자 분석 정보를 제공하는 분자 병리학자, 확인된 체세포 돌연변이의 생식 세포 관련성을 평가할 수 있는 암 유전학자가 포함됩니다. MTB는 또한 유전체 데이터, 염기 서열 분석 기술, 염기 서열 분석 기반 적합 치료에 대한 이해를 높여 의사 교육에 이상적인 포럼이기도 합니다. NCIS에서는 NCIS Developmental Therapeutics Unit(DTU)이 매주 MTB를 개최하여 분자 프로파일링 데이터를 검토합니다. NCIS DTU 팀은 종양 부위별 전문가와 초기 단계 신약 개발 전문가로 구성되어 있습니다. MTB는 돌연변이를 식별하고 임상 시험에 등록해야 할 환자를 선별하는 데 중요한 역할을 하지만, NGS 데이터는 적합한 임상 시험이 없더라도 대체 표적 치료제 사용 여부를 결정하는 데 활용될 수 있습니다. MTB 내에서는 각 환자의 고유한 돌연변이 프로파일을 기반으로 치료 계획을 결정합니다. 그는 “모든 암은 각 환자의 종양에 존재하는 다양한 돌연변이 프로파일 때문에 희귀 질환이라고 할 수 있습니다. 이 돌연변이 데이터는 또한 인종에 구애받지 않는 바이오마커 기반 신약 개발을 가능하게 하며, 이는 특히 아시아에서 중요합니다.”라고 말합니다. 이러한 유전체 프로파일링 여정을 막 시작한 국가의 경우, Dr Tan은 정밀 진료를 감당할 수 있는 환자들의 치료 속도를 높이는 동시에 정확성을 향상시키고 인프라 및 전문 지식 비용을 줄이기 위한 협력의 중요성과 가치를 강조합니다. 그의 최근 논문[4]은 NGS 기반 진단을 임상에서 사용하는 데 따르는 도전 과제를 극복할 구체적인 아이디어를 찾는 모든 사람에게 추천할 만합니다. 정밀 종양학과 신약 개발이 암 환자를 위한 더 나은 치료 결과를 달성하는 데 앞장서고 있으며, 다중 오믹스 접근법(단백질체학과 유전체학 등)을 통한 종양 특성 분석과 액상 생검을 가능하게 하는 의학 혁신이 이루어짐에 따라 NGS 기반의 종양 프로파일링에 대한 임상 수요는 증가할 것으로 보입니다. 따라서 암 진료에 참여하는 모든 이해관계자에게는 정밀 의학과 표적 치료의 적절한 사용을 지원할 수 있는 생태계를 조성해야 할 책임이 있습니다. 이러한 관점에서 MTB는 암 분야에서 정밀 치료의 약속을 실현하기 위해 NGS 데이터의 역량을 활용하면서 중요한 환자 진료 문제를 해결할 수 있는 최적의 환경입니다. 암 진료에서 차세대 염기 서열 결정, 분자 종양 위원회, 임상 의사 결정 지원 도구의 역할이 어떻게 진화하고 있는지 더 알아보려면 아래의 몇 가지 다른 사례 연구도 확인해 보세요. 

• 한국의 관점에서 본 NGS 및 정밀 종양학: 김지현 교수
• 홍콩의 관점에서 본 NGS 및 정밀 종양학: Dr Lam Tai-Chung
• 인도의 관점에서 본 NGS 및 정밀 종양학: Dr Amit Rauthan
• 호주의 관점에서 본 NGS 및 정밀 종양학: Peter Gibbs 교수 및 Svetlana Cherepanoff 교수
• 대만의 관점에서 본 NGS 및 정밀 종양학: Dr Jan-Gowth Chang 및 Dr Jason CH Hsieh

  참고 문헌: