次世代定序(NGS)推動新加坡的精準腫瘤學

簡介-新加坡的NGS & 精準腫瘤學

本文是新加坡使用NGS和數位工具推動精密腫瘤學系列個案研究的一部分。滾動至文章底部可取得完整清單。在過去的半個世紀中，基因和分子改變的研究已經透過用整個基因組的下一代定序(NGS)取代單個基因片段的桑格氏測序而得到轉變。NGS之所以如此具有吸引力，是因為它只需一次檢測，即可生成數十萬個基因突變和變異體的資訊。此史無前例的基因資訊水準有助於推動精準腫瘤學和個人化醫療向前發展。但NGS究竟是什麼？今天在亞洲如何用於精準腫瘤學？實驗室見解團隊最近與新加坡國立大學醫學系及新加坡國立大學癌症研究所(NCIS)的腫瘤學顧問譚大偉博士進行了交談， 以更加瞭解其在NGS採用才剛剛開始生根的地區的潛力。NGS係指可同時讀取數百萬DNA及RNA序列的一系列高通量定序技術。在腫瘤學中，NGS提供有關每位患者之腫瘤基因體及轉錄體譜的關鍵遺傳證據及資訊。可同時應用於組織及血液檢體，且應視為任何癌症藥物工具組的核心組成部分。基於 DNA 的 NGS 首先將 DNA 片段化，然後擴增片段以建立資料庫，而這些資料庫會同時進行多個定序循環。產生、分析大量原始資料，並與參考人類基因體進行比較，以鑑定變異體或突變。不同於習用桑格氏定序，較舊的NGS技術能夠快速讀取較大的DNA序列，但產生的資料難以解釋。較新且較敏感之NGS系統已改良該等問題，且現在亦可於覆蓋全基因體或轉錄體時檢測罕見遺傳變異體及單核苷酸多型性(SNP)。NGS已被證明在多種情況下有價值，諸如當所有單一突變或熱點測試都未能顯示可靶向突變或當可用於順序單一生物標籤測試的腫瘤材料不足時。由於許多基因係在單一測試中進行評估，因此臨床醫師可以對可能的潛在治療干預獲得更廣泛的診斷見解，其中一些針對特定患者。將癌症基因組的 NGS 數據與現有療法進行匹配，已經為某些癌症患者帶來了積極的治療效果。例如，在肺癌中，它有助於各種靶向療法的使用和有效性，例如EGFR TKI [1] 和ALK阻斷劑[2]。當晚期癌症患者接受與突變匹配的治療時，相較於無匹配的患者，他們的存活時間更長，總體反應率更高，治療失敗的時間也更長[3]。針對特定分子異常（如拷貝數擴增（如 HER2）或蛋白質表現（ER/PR/HER2 表現））的匹配，也改善了患者的治療效果。儘管我們在精密腫瘤學領域已見快速進展，但許多NGS測序腫瘤仍將具有病原性突變，其目前無法與可用治療或臨床試驗相匹配。然而，NGS可以捕獲腫瘤中更全面的癌症突變及異常，這些突變及異常可能適合用與深度及持久反應相關的靶向藥物進行治療，並辨識可能受益於新型治療方法及臨床試驗的患者。

Tan醫師於新加坡參與NGS的經驗

Tan醫師舉出目前接受其照護的轉移性透明細胞子宮內膜癌病患的例子。由於此等癌症通常對化學療法具有非常高的抗性，因此在初始治療反應後3個月發生復發。NGS揭示了此患者腫瘤中的共濟失調毛細血管擴張症突變，並允許她參加一項阻斷劑的臨床試驗，該臨床試驗在一年半的時間內產生陽性反應並導致疾病控制。接受傳統治療的類似患者通常會經歷更短的無惡化存活期，不到 6 個月。由於患者呈現出獨特的表型和基因型，在診斷點進行分析也變得必要。Tan醫師瞭解，除非醫師掌握治療策略的異質性，否則無法提供精準治療。例如，卵巢癌中同源重組缺陷(HRD)的存在可能使得用PARP阻斷劑治療對患者非常有效，並且只有透過全面的基因體剖析，才能在腫瘤基因體中鑑定HRD的特定特徵。Tan醫師說：「我們已認識到，除了復發性/難治性癌症外，NGS目前在某些疾病的前線環境中越來越重要，例如肺癌和卵巢癌，在這些疾病中，全面基因體剖析的結果將對於治療分層至關重要。」作為亞洲NGS的早期採用者，NCIS的藥物開發團隊建立了一個早期臨床試驗單位，即NCIS開發治療單位(DTU)，以免費為符合條件的患者提供定序。NCIS也於2014年推出癌症整合分子譜分析(IMAC)計畫，目前已從50個基因標靶發展為324個基因。

NCIS的分子腫瘤板

由於許多NGS研究都成功顯示出臨床療效，因此沒有顯著基因組學專業知識的醫師應該參與分子腫瘤委員會(MTB)。在MTB中，來自多個臨床及科學學科的領域專家積極審查可能難以解讀的真實世界患者NGS報告。MTB通常包括至少一名熟悉可用的標靶治療和臨床試驗選擇以及患者特定因素的醫學腫瘤學家；一名具有分子分析相關資訊的分子病理學家；以及一名癌症遺傳學家，其可以就任何已鑑定的體細胞突變的種系影響提供意見。MTB也是醫師教育的理想論壇，因為它們可以增加對基因體資料、定序技術和定序匹配療法的理解。在NCIS，每週MTB由NCIS開發治療部(DTU)持有，以審查分子譜分析資料。NCIS DTU團隊由腫瘤部位特異性及早期藥物開發專家組成。MTB有助於辨識突變和應納入臨床試驗的患者，但即使沒有發現適合的試驗，NGS資料仍可用於確定是否應使用替代的靶向藥物選項。在MTB中，各患者的獨特突變譜用於確定其治療計畫。「由於每個患者的腫瘤中存在多種突變譜，因此每種癌症都是罕見的疾病。這種突變資料還以一種與種族無關的方式促進生物標籤驅動的藥物開發，這在亞洲尤其重要」，他觀察到。對於剛開始此基因組分析之旅的國家/地區，Tan醫師強調夥伴關係的重要性和價值，以提高準確性並降低基礎設施和專業知識成本，同時加速對能夠負擔精確照護的患者的治療。他最近發表的[4] 文章值得推薦給所有尋求克服臨床上基於NGS的診斷所面臨的挑戰的具體想法的人。隨著精準腫瘤學和藥物開發在為癌症患者實現更好結果方面繼續領先，以及醫療創新促進了多組學（諸如蛋白質組學和基因組）腫瘤表徵和液體活檢，對基於NGS的腫瘤分析的臨床需求可能會增加。因此，癌症照護的所有利害關係人有責任營造一個生態系統，以支援精準醫療和適當使用靶向療法。在這方面，MTB是解決重症患者照護問題的完美環境，同時利用NGS資料的力量實現癌症精確治療的希望。如需瞭解更多下一代定序、分子腫瘤板和臨床決策支援工具在癌症護理中不斷演變的作用，請參閱以下一些其他個案研究： 

• NGS & Precision Oncology in South Korea perspective：Kim Jee-
• HyunNGS & Precision Oncology in Hong Kong perspective：Dr Dr Lam Tai-
• ChungNGS & Precision Oncology in India perspective：Amit
• RauthanNGS & Precision Oncology in Australia perspective：Prof Peter Gibbs and Prof Svetlana
• CherepanoffNGS & Precision Oncology in Taiwan perspective: Dr Jan-Gowth Chang及Jason CH Hsieh

參考文獻：